基于钙和钙敏感受体通路，黄芪甲苷对心肌肥厚的防治作用研究

Cardiac hypertrophy is synergetic effects of many signaling pathways in molecular level. Studies indicated that introcellular Ca2+ is the couple link, and is the initial factor for cardiac hypertrophy. calcium sensing receptor is the G protein couple receptor, has fouctional expression in the heart, and regulates intracellular Ca2+ through PLC-IP3 pathway. Applicants preliminary studies reveal that Astragaloside IV has protective effect on cardiac hypertrophy and regulates calcium homeostasis through unknown mechanism. Preliminary experiment result indicted that calcium sensing receptor has expressed in hypertrophic cardiomyoctyes. We speculated that calcium sensing receptor is the most important factor for Astragaloside IV regulating the intraculluar calcium. In this study we will evaluate the effect of Astragaloside IV on calcium sensing receptor in the animal, cell and molecule lever with gene knockout, siRNA and modern Molecular Biology technique, which will further illustrate the mechanism of cardiac hypertrophy and provide theoretical evidence for clinical application of astragaloside IV.

心肌肥厚在分子水平是多种信号通路共同作用的结果，胞内Ca2+是各种信号通路的偶连环节，是心肌肥厚发生的使动因素。钙敏感受体（CaSR）是近几年发现的存在于细胞膜上的G蛋白偶联受体，在心肌组织有功能性表达，并通过PLC-IP3通路调节细胞内钙稳态。本课题组前期研究发现黄芪甲苷具有抑制心肌肥厚的作用，并对胞内的Ca2+稳态有调节作用，但其具体通过何种机制调节Ca2+稳态尚不清楚，预实验结果显示ISO诱导的心肌肥厚中有CaSR的表达增加，因此我们推测黄芪甲苷可能通过CaSR及其下游信号调节细胞内钙稳态，进而发挥对肥厚心肌的保护作用。为验证这一推测我们将在整体，细胞及分子水平上，采用基因敲除小鼠，基因转染技术及现代分子生物手段进行研究，以期进一步揭示心肌肥厚的发生发展机制，为黄芪甲苷在心血管疾病中的应用提供科学依据

心肌肥厚在分子水平是多种信号通路共同作用的结果，胞内Ca2+是各种信号通路的偶连环 节，是心肌肥厚发生的使动因素。钙敏感受体（CaSR）是近几年发现的存在于细胞膜上的G蛋 白偶联受体，在心肌组织有功能性表达，并通过PLC-IP3通路调节细胞内钙稳态。本项目在前期研究的基础上提出了CaSR介导的细胞内 Ca2+以及受钙调节的CaMKII和CaN通路可能参与了异丙肾上腺素诱导的心肌损伤，而具有心血管保护作用的黄芪甲苷可通过该通路的调节改善心肌损伤程度。结果研究表明，无论是异丙肾上腺素诱导的在体肥厚和离体H9C2细胞肥大模型，还是腹主动脉缩窄导致的在体肥厚和培养的原代心肌细胞机械牵拉模型，都有CaSR/Ca2+/CaN/CaMKⅡ通路的参与。黄芪甲苷对两种模型心肌损伤的改善作用可通过对该通路的调节实现。这一研究结果进一步揭示心肌肥厚的发生发展机制，为黄芪甲苷在心血管疾病中的应用提供科学依据。目前这些研究成果已经发表SCI论文4篇，培养研究生3名。