重氮参与的不对称催化反应研究

Diazo compounds are very versatile reagents in organic synthesis and have been applied to a variety of transformations. and the enantioselectivities control of those transformations has long been pursued by synthetic chemists. In this proposal, based on our previous research findings, we will focus on the development of novel multi-component reactions through efficient trapping of ylide intermediates that generated from metal carbenes and nucleophiles by electrophiles. New types of electrophiles, as well as new catalytic system will be explored in order to achieve novel asymmetric multi-component reactions. We will also develop new types of intra- or intermolecular asymmetric multi-component tandem transformations to synthesize complicated heterocycles. We will also use catalyt-switching protocol to control the bond-formation sequences in three-component reactions, therefore leading to diverse types of products from same starting materials. On the other hand, we will focus on the design and synthesis of novel chiral catalysts or ligands that can be applied to Lewis acid-catalyzed transformations, to explore diazo compounds-involved asymmetric transformation that have not been achieved, including the three-component cross-coupling reactions, Buchner ring expansions, cyclization reactions between aldehydes or imines, and diazo-involved tandem reactions.

重氮化合物是有机合成中十分重要的一种试剂，反应类型众多，应用十分广泛。由于其参与反应的多样性和复杂性，如何进行有效的不对称催化控制一直以来都是该领域的研究重点。本项目将结合之前的研究积累，针对活泼叶立德中间体的捕捉化学，引入新类型的亲电试剂，对活泼叶立德中间体进行捕捉，探索新的协同催化模式，实现该类反应的高效不对称控制。发展新型的分子间/分子内多组分不对称串联反应，高效合成复杂的杂环类化合物。通过催化体系的选择，调控多组分反应中各组分间的成键次序，以“组装法”生成多样性产物的反应。，本课题还将基于新型手性配体和催化剂的设计与合成，针对重氮羰基化物参与的一些尚未取得突破的不对称反应开展研究，主要包括催化不对称三组分交叉偶联反应、Buchner扩环反应、自身环合反应及一些新类型的串联反应。

本项目针对重氮参与的不对称多组分反应中存在的反应效率不高、反应底物匹配性不强、不对称催化手段比较单一等基本科学问题，以发展基于重氮化合物的高效、高选择性的不对称催化多组分反应为导向，基于不同亲电试剂对来自于金属卡宾的活泼叶立德/离子对中间体的捕捉这一基本反应模式，开发新颖的高效多组分反应；以多样性导向开发不同类型的多组分串联反应；发展高选择性不对称催化体系、金属/手性有机小分子协同催化体系，实现该类多组分反应的高效高选择性控制；采用实验和理论计算手段，深入探究该类反应的反应机制，并在理论计算的指导下，进一步发展新类型的多组分反应。围绕这一反应模式下的诸多科学问题、难点和关键所在，本项目主要发展了一系列手性金属催化、金属与手性小分子共催化的基于重氮衍生的活性中间体捕捉的不对称多组分反应。率先实现了手性双烯配体辅助的一价铑催化剂催化的高效不对称三组分反应、发展了基于“断键-重组”历程的新型不对称多组分反应、基于手性阴离子诱导的不对称三组分胺甲基化反应、三氮唑参与的新类型多组分多样性三组分反应，为相关的新反应研究提供了新的反应基础和催化体系设计基础；发展了系列基于共催化模式的基于活泼中间体捕捉的多组分串联反应研究，实现了不同类型的多环多取代的复杂结构的高效高选择性合成。为相关的药物化学及生物活性研究提供了良好的物质基础；探索和发展了新型手性胍类催化剂的设计、合成以及在不对称催化体系中的应用，实现了不同类型的金属/手性胍协同催化的高效高选择性不对称反应。在重氮对羰基、不饱和双键等的加成反应，重氮对羧酸O-H、伯仲胺N-H插入反应、以及端炔C-H插入等反应中取得很好的结果；深入研究了基于重氮衍生的活性叶立德中间体参与的不对称催化反应的机理，通过实验与理论计算相结合，阐明了该类反应较为清晰的反应机制，提出了从“活泼叶立德中间体”到“活泼烯醇中间体”在部分新反应中所起的关键作用，为后续的相关研究提供了理论依据。