锰元素对β淀粉样前体蛋白(APP)代谢及学习与记忆障碍的影响的研究

锰（Mn）的环境污染较为普遍，锰中毒会引起神经损伤。阿尔茨海默病（AD）的发病以β淀粉样蛋白（Aβ）假说为主流，认知障碍进行性加重。研究表明AD患者血浆中锰含量升高。申请人最近临床研究发现，老年人全血中锰含量与认知水平（MMSE得分）呈现负相关，并且发现铜、镁等金属对于AD的病生理过程，如β淀粉样前体蛋白（APP）的加工，Aβ的代谢等产生重要影响，已发表在JAD杂志。根据文献及我们的前期临床及基础研究依据，提出"锰可能上调BACE通路；下调PPAR- SIRT1-ADAM调控通路影响APP的正常代谢，产生毒性Aβ增多；下调Aβ降解及清除通路，促使AD发生"的新观点。本项目旨在揭示上述新观点及机制，我们将从表观遗传、细胞水平、动物水平、临床病例水平等多个角度，阐明，锰对于表观遗传及APP的代谢，Aβ的产生、聚合、清除，以及学习与记忆功能的影响及机制的研究，揭示新的AD的易感因素-锰。

我国目前已经进入老龄化社会，认知障碍作为老年病之一，其发病率逐年提高。阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）目前尚缺乏有效的药物干预措施，已经成为全球性的公共健康问题。AD的药物干预研究是当今药学和神经科学的研究热点之一。锰（Mn）的环境污染较为普遍，锰中毒会引起神经损伤。阿尔茨海默病（AD）的发病以β淀粉样蛋白（Aβ）假说为主流，认知障碍进行性加重。研究表明AD患者血浆中锰含量升高.1.临床患者血中 Mn的含量与认知状态呈负相关；2..临床患者血中 Mn 的含量与 Aβ40 及 Aβ42 含量呈正相关；3.不同浓度 Mn 处理的细胞呈现与 Aβ 相关的神经毒性；4.不同浓度 Mn 处理的 APP 小鼠呈现与 Aβ 相关的认知障碍；5.高 Mn 处理不影响 Aβ 的产生，但是阻碍 Aβ 的降解；6.通过 Mn螯合剂治疗可以改善 APP 鼠的认知障碍；7.通过 Mn螯合剂治疗可以改善 APP 鼠脑中 Aβ 的降解。揭示的AD的易感因素-锰。我们的研究，最后我们通过 Mn螯合剂治疗改善了 AD 模型鼠的认知行为表现，提示该方法可作为干预 AD 的特异性手段。综合以上两项研究，我们发现了脂代谢中的 PLTP 蛋白以及微量元素中的 Mn 参与早期 AD 的调控，针对于这两者的诊断和治疗为临床早期 AD 的早期诊断和早期干预提供了新的思路 。