基于金属螯合剂前药策略的喹啉类活性成分结构修饰及其抗阿尔茨海默症作用研究

Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disorder that leads to the severe menace to human health. The low levels of acetylcholine, β-amyloid (Aβ) deposits and dyshomeostasis of biometals are considered to play important roles in pathogenesis of this disease. Thus, a more appropriate approach to addressing the multifaceted nature of AD may be the development of multifunctional chelators with target specificity. Our previous research found that quinoline alkaloid isolated from the root bark of Dictamnus angustifolius showed inhibitory activity against self-induced Aβ1–42 aggregation. We proposed that these isolated quinoline alkaloid could be modified into new multifunctional prechelators. Thus, the objective of this project is to further discover new quinoline alkaloids from the root bark of Dictamnus angustifolius by the integrated skills of quickly find and isolation, and then reasonably develop low toxicity and natural sources of site-activated multifunctional prechelators based on prodrug strategy, and further study the synergistic interaction of anti-AD prechelators in vitro and in vivo. Our research is aim to found valuable candidate drugs by combining the merits of Phytochemistry, Medicinal Chemistry and Pharmacology, which will be not only significant for research & discovery of new drugs with independent intellectual property rights, but also helpful for providing an example of the rational utilization and development of TCM.

阿尔茨海默症（AD）是一种严重危害人类健康的神经退行性疾病。乙酰胆碱（ACh）功能下降、β-淀粉样蛋白（Aβ）沉淀、金属离子紊乱等被认为是其重要的致病因素，寻求作用于多种因素的靶向性金属螯合剂成为新趋势。申请人前期研究发现从狭叶白鲜根皮中分离得到的喹啉类生物碱具有较好的抗Aβ1-42聚集活性。我们在前期基础上提出：该类生物碱具有被开发成为新型的多功能金属螯合剂前药（MP）的潜力。本项目拟从研究较少的狭叶白鲜根皮中进一步定向寻找、分离和富集结构新颖的喹啉类生物碱，然后基于前药策略合理构建天然来源的、低毒的、通过乙酰胆碱酯酶激活的多功能金属螯合剂前药（MP），并通过体内、外模型深入研究MP的抗AD作用。我们力图将植物化学与药物化学及现代药理学有机结合，以期发现有价值的MP类候选药物，不仅对具有自主产权新药的研究与开发具有重要意义，而且为合理开发利用中草药资源提供重要参考。

阿尔茨海默症（AD）是一种严重危害人类健康的神经退行性疾病。乙酰胆碱（ACh）功能下降、β-淀粉样蛋白（Aβ）沉淀、金属离子紊乱等被认为是其重要的致病因素，寻求作用于多种因素的多靶点抗AD候选药物为新趋势。本项目针对阿尔茨海默病多种致病因素，如乙酰胆碱（ACh）功能下降、β-淀粉样蛋白（Aβ）沉淀、金属离子紊乱、与氧化应激密切相关的单胺氧化酶等。利用前期从狭叶白鲜根皮中分离得到的喹啉（喹诺酮）及其他类型的天然产物进行多靶点药物设计、合成及活性研究。以天然产物为基础合理设计针对AD不同因素的的目标化合物，对目标化合物进行合成。对目标化合物进行抑制乙酰胆碱酯酶、抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集、抑制单胺氧化酶、金属离子螯合作用等体外活性筛选。选择有前景的化合物进行分子对接、酶的可逆性、细胞毒、动物急毒、血脑屏障通透性、药物代谢动力学及体内活性等方面进行选择性研究。发现多靶点抗AD候选药物。我们力图将植物化学与药物化学及现代药理学有机结合，以期发现有价值的MP类候选药物，对具有自主产权新药的研究与开发具有重要意义。