TUFM调控EMT及肺癌浸润转移的作用及其机理研究

Through investigating TUFM-mediated regulation of EMT and the effect TUFM on the growth and metastasis of lung cancer cells, this project aimed to understand the relevance of EMT and the mitochondria function and its impact on cancer progression. Mitochondria is not only an organelle for cellular energy generation, it is also an important site for the production of free radicals and the regulation of cell metabolism and programmed death. It has been demonstrated that abnormal mitochondrial functions and EMT-mediated tumor invasion and metastasis are often associated with the development and progression of cancers. However, the relationship between these two events and linkage between EMT and mitochondrial gene-encoded proteins are very poorly understood. TUFM, a mitochondria translational elongation factor that is implicated in the control of initiation of the elongation of amino acid peptide encoded by mitochondrial DNA, is a rate-limiting factor for the translational expression of mitochondrial DNA. The abnormal alteration of TUFM level will significantly influence the mitochondrial function and its gene expression. Based on this background, the proposal is aimed at determining the effects of TUFM levels on the epithelial/mesenchymal properties of cancer cells and its role in the induction of EMT, identifying the impact and its molecular mechanism of TUFM-mediated regulation of EMT on lung cancer growth, invasion, and metastasis.

本项目旨在通过研究TUFM（线粒体EF-Tu)对EMT的调控及其在肺癌细胞生长转移中的作用，了解EMT和线粒体功能的关联性以及对肺癌发展影响的问题。线粒体翻译延长因子TUFM参与线粒体DNA编码的氨基酸肽链的延伸起始调控，是线粒体DNA翻译表达的限速因子，其分子水平的异常可以深刻地影响线粒体基因编码蛋白的表达和线粒体的功能。研究表明，在癌症的发生发展中常伴有线粒体功能的异常和通过细胞的上皮-间质转化（EMT）而出现癌浸润转移的现象，但两者之间的关系如何，线粒体基因编码蛋白与EMT有何关联还很不清楚。因此，本项目研究内容具有突出的新颖性和重要科学意义，有助于了解线粒体编码基因和线粒体功能异常调节与EMT的关联及其在癌细胞行为和癌肿生长浸润转移中的作用问题。

本项目旨在通过研究TUFM（线粒体EF-Tu)对EMT的调控及其在肺癌细胞生长转移中的作用，了解EMT和线粒体功能的关联性以及对肺癌发展影响的问题。研究表明，在癌症的发生发展中常伴有线粒体功能的异常和通过细线粒体功能损伤是在癌症中普遍存在的现象。然而，其在癌肿发展中的作用与机理还很不清楚。目前，线粒体功能损伤与EMT是否存在联系及其在癌症发展过程中的作用还不明确。线粒体具有自己的基因组和特异性的基因表达系统。线粒体基因组编码了组成线粒体呼吸链酶复合体的13个亚基以及线粒体特有的rRNAs和tRNAs。TUFM是核基因编码的调控线粒体蛋白翻译的关键因子之一，参与线粒体基因蛋白翻译过程中的氨基酸延伸和密码子-反密码子以及氨基酸-tRNA配对的校对。我们的研究表明，在肺癌组织中TUFM的表达水平与上皮细胞标志蛋白E-cadherin呈正相关性而与肺癌的进展程度呈负相关性。敲低TUFM抑制肺癌细胞线粒体基因编码蛋白的表达，引起线粒体功能损伤并促进了ROS的生成。TUFM下调引起的细胞能量和氧化应激反应，导致AMPK的活化。活化的AMPK能使GSK3β分子磷酸化和β-catenin的核转运和细胞核基因的表达，诱导EMT和细胞相关行为的改变，促进移植肺癌细胞的转移。此研究工作表明线粒体的功能损伤与EMT的联系,提供了癌症发展机制的新认识。通过本项目提供的部分支持，我们在癌症的相关研究领域也获得了一些成果，这些成果已发表在包括Nat Comm和Scientific Rep杂志上。