Smad3-ROS信号介导肿瘤原发灶来源外泌体促CTC粘附在肝癌转移中的作用及机制研究

Distant metastasis is the leading cause of hepatocellular carcinoma(HCC) related death. Metastasis proceeds through multiple steps. Tumor cells from the primary locus enter the bloodstream to become circulating tumor cells(CTC). How primary tumor affect metastatic potential of CTC remains unknown. We have found that original lesion of HCC promotes its lung metastasis. Morever, exosomes derived from primary lesions increased adhesive capacity of CTC via increasing expression level of Smad3 and ROS signaling. Since adhesion of CTC favors metastasis, we come up with a hypothesis that exosomes derived from primary leisions increasing adhesion of CTC to promote metastasis via modulating Smad3-ROS signaling. To confirm this hypothesis, experiments on nude mice and HCC cell lines will be perfomed. We also aim to unravel how exosomes affect Smad3-ROS signaling and adhesion of CTC and its underlying mechanism.Our study will help deepen the understanding of tumor metastasis and provide novel strategies for HCC treatment.

远处转移是肝癌患者死亡的主要原因。肿瘤转移的多个环节中，循环肿瘤细胞（CTC）这一阶段最为关键。肿瘤原发灶是CTC的来源，而其如何影响CTC的转移能力尚不清楚。我们前期研究发现，肝癌原发灶促进CTC形成肺转移灶；原发灶来源的外泌体上调CTC的Smad3蛋白、ROS信号、提高其粘附能力。CTC的粘附能力与转移发生密切相关，故以上结果提示原发灶可能通过外泌体通讯促进CTC形成转移灶。据此我们提出假说：肝癌原发灶来源的外泌体通过上调CTC的Smad3-ROS信号促其粘附，进而支持其形成转移灶。本课题拟在动物、细胞水平证实肝癌原发灶促CTC形成转移灶；明确原发灶来源的外泌体对CTC的Smad3-ROS信号、粘附能力的影响；进一步阐明外泌体通讯影响CTC粘附、促进其转移的具体机制。本课题从原发灶来源的外泌体对CTC的影响作为切入点进行研究，有助加深肿瘤转移机制认识，为开发新的干预措施提供新思路。

远处转移是肝癌患者死亡的主要原因。肿瘤转移的多个环节中，循环肿瘤细胞（CTC）这一阶段最为关键。肿瘤原发灶是CTC的来源，而其如何影响CTC的转移能力尚不清楚。本项目研究取得肝癌原发灶支持转移灶形成的实验证据，发现外泌体对循环肿瘤细胞粘附能力的促进作用，明确了ROS信号在外泌体促粘附过程中的关键作用，发现了TGF-β/SMAD3信号在外泌体促肝癌粘附中关键作用，明确了外泌体提高靶细胞中SMAD3蛋白含量的分子机制。此外，还发现外泌体SMAD3分子具有帮助肝癌诊断及预后判断的临床应用价值。本课题从原发灶来源的外泌体对CTC的影响作为切入点进行研究，有助加深肿瘤转移机制认识，为开发新的干预措施提供新思路。