手性含氟东莨菪碱类似物的设计、合成及其抗抑郁活性研究

Depression is a prevalent neuropsychiatric disease that causes profound social and economic burdens. The currently available antidepressants require weeks or months to achieve appreciable symptom remission and remain ineffective in a large number of patients. Recent breakthroughs demonstrate that scopolamine produces rapid and long-lasting antidepressant effects in depression patients. It is an important strategy to introduce fluorine in the small molecule for structure-based medicinal chemistry. However, scopolamine exhibits instability in optical purity, and antidepressant structure-activity relationship is still unclear. Therefore, It is of theoretical and practical importance to design and synthesize novel scopolamine analogues. Based on our previous studies on asymmetric catalytic synthesis, this project aims to design and synthesize a series of new chiral fluorine-containing scopolamine analogues with chiral quaternary carbon chiral center. Through structure-activity relationship study, we aim to optimize and synthesize antidepressant lead compounds with high efficiency. The implementation of this project will establish the basis for the research and development of novel and highly effective antidepressant drugs.

抑郁症是一种常见精神障碍性疾病，给社会和经济造成了严重的负担。目前临床上可用的抗抑郁药物需要数周或数月才能达到明显的症状缓解，并且对大量患者无效。最近研究表明，东莨菪碱能够对抑郁症患者产生显著的抗抑郁作用。然而东莨菪碱仍存在着光学纯度不稳定性和抗抑郁构效关系不明的问题，因此设计、合成东莨菪碱类似物具有重要的理论和实际价值。氟取代业已成为药物结构改造的重要策略之一。在前期不对称催化合成的基础上，本项目拟通过引入氟原子，把东莨菪碱易消旋化的叔碳中心修饰为光学活性稳定的手性季碳中心，并设计、合成一系列高光学纯度的含氟东莨菪碱类似物；通过抗抑郁构效关系研究，优化出高效抗抑郁先导化合物。本项目的实施将为新型高效抗抑郁药物的研究提供前期基础。

抑郁症给社会和经济造成了严重的负担。临床研究表明，静脉注射东莨菪碱可在三天内达到快速抗抑郁作用，对具有耐药性患者反复给药能延长有效时间。尽管东莨菪碱具有的潜在抗抑郁特性能够弥补当前抗抑郁药物在治疗中的不足，但在合成、分离和存放等环节中其3ʹ位手性中心易发生消旋化，光学纯度不稳定，影响其药效学稳定性，如何保持其光学活性以及提高抗抑郁效果是该研究领域的难点。本项目通过使用手性拆分方法获得高光学活性的含氟托品酸，之后手性含氟托品酸和东莨菪醇对接得到光学活性稳定的手性含氟东莨菪碱类似物，共合成50个含氟东莨菪碱类似物。对所合成含氟莨菪碱类似物通过分子对接进行结合力评价，结果显示其中有22个化合物的结合力高于东莨菪碱，烷基和烯丙基取代的化合物其分子结合力比较弱，芳基取代的化合物结合力普遍较高。神经细胞保护实验结果表明，含氟东莨菪碱类似物上的羟基为必要基团，被取代后神经细胞保护作用降低或消失；芳基被烷基或烯丙基取代后神经细胞保护作用消失，氟原子被羟基取代后对神经细胞有损伤作用；东莨菪碱类似物的三元氧桥为必要基团，消除后神经细胞保护作用消失。神经细胞保护实验结果基本上与分子对接实验结果一致。在此基础上，经动物行为学试验优选出了1个高效抗抑郁先导化合物。本项目的开展为新型高效抗抑郁药物的研究奠定了基础。