靶向Aurora-A激酶信号通路抑制白血病干细胞自我更新分子机制的研究

白血病干细胞（LSC）是急性髓系白血病（AML）缓解后复发的根源。课题组研究发现了Aurora-A（Aur-A）激酶在形成及维持胚胎卵细胞正常纺锤体结构中的重要作用（PNAS, 2006），证实抑制Aur-A能诱导AML细胞发生凋亡（Blood, 2008）；申请人同时揭示Aur-A-ERK信号通路可促进肿瘤发生发展（Carcinogenesis, 2008；Cell Cycle, 2008）。进一步研究发现Aur-A在AML病人的LSC中高表达，提示其在维持LSC功能中起重要作用。本项目通过NOD/SCID白血病模型阐明Aur-A-ERK信号通路在白血病干细胞增殖及自我更新中的作用，并分析Aur-A与AML化疗敏感性、预后等临床指标的关系，进而在原代的LSC及动物模型中，探讨靶向Aur-A信号通路在抑制白血病干细胞自我更新及白血病生成中的作用，为临床提供新颖的AML治疗靶点。

白血病干细胞是白血病缓解后复发的根源。申请人先前研究揭示Aurora-A信号通路可促进肿瘤发生发展（Carcinogenesis, 2008；Cell Cycle, 2008）。本研究发现Aurora-A在白血病患者骨髓CD34+细胞中高表达，并与不良的预后相关，提示其在维持白血病干细胞功能中起重要作用。Aurora小分子抑制剂VX-680 能够靶向作用于CD34+的KG1a和Kasumi-1白血病细胞，明显抑制Aurora-A的磷酸化而减弱其活性。同时，VX-680能抑制CD34+的白血病细胞增殖并引起凋亡，表现为剂量依赖性。进一步研究发现，VX-680对KG1a和Kasumi-1细胞的杀伤作用与Caspase信号通路的激活相关。重要的是，抑制白血病患者骨髓CD34+细胞中Aurora-A可使CD34表达水平明显降低，细胞增殖受到抑制；同时可观察到ERK信号通路活性降低，下游自我更新基因STAT5及c-myc的表达也随之下降。同样的，在BCR-ABL恶性转化的小鼠骨髓造血干细胞中，抑制Aurora-A能降低细胞的自我更新能力。目前，课题组已建立白血病小鼠模型，通过小鼠模型阐明Aurora-A信号通路在白血病干细胞增殖及自我更新中的作用。同时我们针对Aurora-A的抗肿瘤功能研发了一系列的小分子化合物并已申请专利。目前已有5篇相关论文发表，还有部分结果正在整理及完善，论文待发表。本研究通过探索靶向Aurora-A信号通路在抑制白血病干细胞及白血病生成中的作用，为临床提供新颖的白血病治疗靶点。