具有新颖作用机理的鱼尼丁受体类绿色杀虫剂的设计、合成及构效关系研究

Recently, significant progress has been made in the development of insecticides targeting at the insect ryanodine receptor(RyR), which is a non-voltage-gated calcium channel and regulates the release of intracellular calcium stores critical for muscle contraction. Two classes of synthetic chemicals exhibit their action on this target: one is Dupont's anthranilic diamides, with chlorantraniliprole as its representive compound, and the other is phthalic acid diamides, firstly discovered by Nihon Nohyaku, with its representive compound flubendiamide. Since the discovery of anthranilic diamides, most molecular optimazation can be categorized into three sub-structures: N-pyridylpyrazole moiety, anthraniloyl moiety and amide bridge moiety. After reviewing the reported literatures of anthranilic diamides and phthalic acid diamides, more than 100 novel compounds will be designed and synthesized through bioisosterism, analogue synthesis and sub-structure link principle approach. Their insecticidal activity against Lepidoptera will be tested accordingly. Furthermore, the structure-activity relationship of new compounds will be established. We expect that some novel candidate insecticides will be found with high activity, low toxicity and favorable safety profile. In addition, to check up the influence on the calcium ion current of insect nerve cell, electrophysiological techniques will be introduced to analyse the insecticidal mechanisms of the new compounds, by which death cause of insects will be studied at cell level and molecule level respectively.

近年来，以鱼尼丁受体为靶标的杀虫剂研发取得了突破性进展。鱼尼丁受体是一类非电压门控钙离子通道，调节着对肌肉收缩起关键作用的钙离子释放过程。邻苯二甲酰胺类和邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物是首次发现作用于靶标鱼尼丁受体的合成杀虫剂，分别由日本农药公司和杜邦公司最先开发，其代表性化合物分别为氟虫酰胺和氯虫酰胺。本申请根据发现的先导结构，将邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物的结构分为吡啶连吡唑部分，酰胺桥部分及苯环部分,利用生物电子等排、类同合成及活性片段拼接等药物分子设计理念，分别对这三个部分进行结构改造，生物合理设计一百余个新颖结构的化合物，并进行杀虫活性评价，研究结构变化对生物活性的影响，以期发现对环境友好、高效、低毒、高选择性的新颖杀虫剂。此外，我们将电生理技术引入到此类杀虫剂的研究中，实时测定昆虫细胞中Ca2+电流的动力学变化，进而从细胞水平和分子水平来研究药剂的致毒机制与昆虫死亡原因。

近年来，以鱼尼丁受体为靶标的杀虫剂研发取得了突破性进展。邻苯二甲酰胺类和邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物是首次发现作用于靶标鱼尼丁受体的合成杀虫剂，分别由日本农药公司和杜邦公司最先开发，其代表性化合物分别为氟虫酰胺和氯虫酰胺。本项目开展基于商品化鱼尼丁受体杀虫剂结构的合理分子设计工作，利用生物电子等排、类同合成及活性片段拼接等药物分子设计理念，合成了十八个系列计约二百三十多个新化合物，其结构经过1H NMR、13C NMR、元素分析、高分辨质谱确证。并主要测试了对东方粘虫、小菜蛾、甜菜夜蛾等鳞翅目昆虫的杀虫活性，发现了个别活性优异的化合物可以作为农药先导结构继续优化设计，例如含烷氧基的邻氨基苯甲酰胺类化合物，含有七氟异丙基的衍生物，含异恶唑甲酰基衍生物；根据这些新化合物活性测试结果，分别讨论了邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂吡啶联吡唑部分、酰胺桥部分、苯环部分对杀虫活性的影响。这些结论为以后该领域新型、绿色杀虫剂的创制提供一定的理论和实践上的依据。同时对部分目标化合物进行了杀菌活性的测试，其中一些化合物具有较好的杀菌活性。此外，我们将电生理技术引入到此类杀虫剂的研究中，实时测定昆虫细胞中Ca2+电流的动力学变化，进而从细胞水平和分子水平来研究药剂的致毒机制与昆虫死亡原因。