间充质干细胞对肝癌发生中Kupffer细胞相关炎症反应的作用及机制

Mesenchymal stem cells (MSCs) have been used in the treatment of several diseases because of their immunosuppressive function and the specific chemotactic property to injury sites. Chronic inflammatory microenvironment is crucial to tumorigenesis. However, the role of MSCs in chronic inflammation and the impact on tumorigenesis is still unknown. We found that in the process of primary liver cancer induction in rats, MSCs injection through tail vain could reduce liver inflammtory reaction, protect liver function and postpone the occurrence liver cancer. Our project will focus on the effect of MSCs on inflammation microenvironment during liver cancer occurrence base on our primary research. Kupffer cells related inflammatory reaction is an important reason of hepatocarcinogenesis. To study the role of kupffer cells in MSCs for functioning on inflammation microenvironment, we eliminate kupffer cells selectively. We will isolate kupffer cells aiming at studying the effect of MSCs on kupffer cells activation, NF-κB pathway activation and secretion of inflammation factors and the underlying mechanism. This study will help us to understand the role of MSCs in liver cancer associated inflammtion microenvironment and the potential mechanism.

间充质干细胞（MSCs）具有免疫抑制功能同时还具有向炎症损伤部位特异性趋化的特性，已被用于多种疾病的治疗。慢性炎症微环境与肿瘤发生密切相关，MSCs是否可能通过抑制慢性炎症反应进而影响肿瘤发生？目前尚不清楚。我们前期研究发现在大鼠原发性肝癌诱癌过程中，尾静脉输注MSCs可显著降低肝脏炎症反应，保护肝功能，使肝癌发生时间明显延迟。本课题拟在前期研究基础上，通过体内外实验观察MSCs对于肝癌发生过程中炎症反应的影响；Kupffer细胞相关炎症反应是慢性炎症促进肝癌发生的重要因素，我们将选择性清除Kupffer细胞，明确其在MSCs对诱癌中炎症反应的影响中的作用；分离纯化Kupffer细胞后，研究MSCs对Kupffer细胞的活化、NFκB通路的激活及炎症因子表达分泌的作用及机制。本课题有助于我们阐明MSCs对肝癌相关的炎症微环境的影响及作用机制，加深对炎症微环境影响肝癌发生发展的认识。

越来越多的证据表明间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）能够迁移到肿瘤局部并在肿瘤发生发展中发挥重要作用。然而，对于MSCs发挥促肿瘤还是抑制肿瘤的作用目前尚存在争议。肿瘤的发生是一个多步骤多环节的过程，因此我们研究MSCs在肝癌发生发展的不同阶段对肝癌的影响。我们采用DEN诱导的大鼠原发性肝癌模型，我们将模型分为对照组、肝癌发生前干预组和肝癌发生后干预组。结果发现，在肝癌发生前给予MSCs干预可有效机制肝癌发生，但肝癌发生后给予MSCs干预则会促进肝癌发展。在肝癌发生前，MSCs主要通过减少ROS积累和DNA损伤发挥保护作用，同时MSCs还可有效减轻肝脏炎症。而在肝癌发生后，MSCs一方面促进肝癌细胞增殖，另一方面可诱导肝癌细胞发生上皮间质转化（EMT）促进肝癌细胞干性转化。由于MSCs对于肝癌发生发展的不同阶段具有截然相反的作用，提示将MSCs用于肝癌的治疗应注重适应症的选择。我们还研究了MSCs对巨噬细胞表型转换的影响。发现MSCs可抑制巨噬细胞向炎性表型发生极化，从而导致巨噬细胞产生炎症因子显著降低。MSCs可高表达IL-6通过STAT3 激活SOCS3从而抑制NFκB，导致巨噬细胞向抗炎模式转换。上述结果提示，MSCs在肝癌组织中可能通过IL-6促进巨噬细胞向抑炎表型转换，从而促进肿瘤相关巨噬细胞的产生，进而促进肿瘤发展。