天然棉籽酚及其衍生物的合成，抗植物病毒活性和构效关系及毒理学研究

本项目借鉴前期创制天然安托芬生物碱抗病毒剂的研发经验，系统开展天然棉籽酚植物病毒抑制剂的新课题研究。探索新颖的、简洁实用的全合成路线来大量制备外消旋的棉籽酚及光学纯的棉籽酚，并对外消旋的天然棉籽酚进行拆分分别制备光学纯的棉籽酚，进行结构改造与修饰进一步制备不同类型的棉籽酚衍生物。对所合成各类化合物进行系统的抗植物病毒离体与活体活性测试，总结出构效关系，寻找药效团，由此进一步开展结构再优化，以期发现结构更简单、活性更高的先导化合物。深入研究高活性先导化合物抑制植物病毒的作用机理，扩大防治对象，优选实用有效地防治方法。对优选的先导化合物进行一级毒性和Ames毒性试验以及田间小区试验，评估其应用前景。该项目立题密切结合我国缺乏高效、低毒植物病毒抑制剂的实际，期望创制出具有我国自主知识产权的、易于合成、有开发价值的高活性抗植物病毒农药新品种，具有非常重要的理论和实际意义。

本项目拟探索新颖的、简洁实用的全合成路线来大量制备棉籽酚及其衍生物，进行构效关系研究，期望创制具有自主知识产权的有开发价值的高活性抗植物病毒药剂。三年来已圆满完成，我们发展了一条结构多样性导向的全合成新路线：以香芹酚为原料，利用Stobbe缩合及F-C酰基化反应构筑萘环；以邻亚甲基萘醌为关键中间体巧妙实现8和8’位醛基的有效引入；然后以过氧乙酸叔丁酯为氧化剂，通过半棉酚的氧化脱氢二聚实现棉籽酚的合成，解决了制约棉籽酚的高效合成的二个瓶颈问题：分子中8, 8’位醛基的有效引入和萘环的二聚。设计合成系列棉籽酚芳香胺Schiff’ s碱衍生物，发现多羟基双萘醛的醛基与芳基伯胺形成的席夫碱衍生物，抗TMV活性高于母体化合物棉籽酚；当苯环上含有三氟甲基时，抗TMV活性比苯胺提高了很多；芳基杂环伯胺的抗TMV活性，以2-氨基噻唑的活性最好，在500 ppm时活性水平在50%左右，高于商品化品种病毒唑。设计合成系列棉籽酚脂肪胺Schiff’ s碱以及肟和腙衍生物，发现多羟基双萘醛的醛基与烷基伯胺生成的席夫碱衍生物中，短链的正烷基伯胺的席夫碱的抗TMV活性要好于长链，甲胺的活性最好；而同碳数的烷基链，仲碳烷基胺的活性最好；在直链胺上引入羟基、磺酸钠、羧酸钠取代基能够显著地提高抗TMV活性；棉籽酚形成的醛肟、醛肟醚和醛腙的抗TMV活性比母体化合物棉籽酚高；棉籽酚的多个羟基进行选择性保护后，只用甲基保护6,6’位的羟基，抗TMV活性较母体化合物棉籽酚有所提高，但是全用甲基保护后化合物的抗TMV活性有所下降；脱掉8,8’位的醛基的阿朴棉酚的抗TMV活性高于母体化合物棉籽酚。优化出结构新颖的4个高活性化合物，离体和活体抗病毒活性都远高于先导结构天然棉籽酚，也远高于病毒唑。发表SCI收录论文5篇；申请中国发明专利2项，另授权1项；多人参加3个国内国际学术会议；培养博士后2名，博士生5名，硕士生2名。