DDR2/Np1通路介导骨骼对能量代谢的调控作用及机制

There is mutually regulation and crosstalk between bone, lipid, and glucose metabolism. To study the skeletal molecule and pathway which regulate the whole-body energy metabolism is the present hotspots. We originally reported that DDR2/Np1 play key roles in bone remodeling, and DDR2 regulates the expression of OC and PTHrP. The latest studies indicate that osteoblast-specific OC is an important effector in the endocrine function of skeleton; The body weight and fat mass of Ddr2 transgenic mice are significantly decreased compared to their littermates; DDR2 modulates the insulin sensitivity of adipocyte; Np1 SNP is associated with diabetes. However, whether DDR2/Np1 and downstream signaling pathway mediate the regulation of energy metabolism by bone is unknown. Here we propose that DDR2/Np1 is the key node of endocrine regulation network of bone, modulating energy metabolism via OC and other molecules. This project will study the regulation of glucose metabolism, lipid metabolism, energy expenditure by DDR2/Np1, and reveal the underlying mechanism, through monitoring animal energy metabolism and gene expression regulation analysis; verify the role of DDR2/Np1 in vivo. This project aims to illustrate the role and mechanism of DDR2/Np1-mediated regulation of energy metabolism by bone, uncover the key role of DDR2/Np1 in the skeletal endocrine regulation network, to provide novel therapeutic target for type 2 diabetes associated oeteoporosis.

骨代谢、脂代谢、糖代谢间存在密切的相互调节，研究来自于骨并调节全身能量代谢的分子和通路是目前的热点。我们首次报道了DDR2/Np1在骨重塑中发挥关键作用，DDR2/Np1调控OC、PTHrP表达。最新研究发现：成骨特异性OC是骨内分泌功能的主要效应分子；Ddr2转基因鼠体重、脂肪量降低，DDR2调节脂肪细胞胰岛素敏感性；Np1 SNP与糖尿病易感性相关。但DDR2/Np1及其下游通路是否介导骨对能量代谢的调控尚不清楚。我们推测：DDR2/Np1通过OC等分子调控能量代谢，是骨内分泌调控网络的结点。本项目拟采用动物能量代谢监测、基因表达调控分析等技术研究骨源性DDR2/Np1对糖代谢、脂代谢、能量消耗的调控及机制，并在体内验证DDR2/Np1功能。本项目将阐明骨对能量代谢的调控及机制，揭示DDR2/Np1在骨内分泌调控网络中的关键作用，为2型糖尿病骨质疏松提供新的治疗靶点。

随着我国人民生活水平的提高、饮食结构和生活方式的巨大变化，肥胖症患病率呈现出惊人的逐年上升趋势。肥胖及相关代谢综合征，如2型糖尿病、骨质疏松等，严重威胁我国人口健康，与其相关的公共卫生资源消耗也将是社会沉重的负担。. 肥胖症患者常伴有骨量/骨微结构改变、骨脆性增加、骨折风险增高等骨质疏松症状。脂肪代谢与骨代谢间存在串话调控，脂肪细胞分泌瘦素、脂联素等多种细胞因子调节骨量，成骨细胞也分泌蛋白调控脂肪生成和降解。研究能够同时调节骨代谢和脂肪代谢的关键分子，对于有效改善肥胖、提高骨质骨量具有重要意义。. 本项目利用Ddr2基因缺失小鼠在分子、细胞、组织、动物等多个层面上研究DDR2对全身脂肪代谢、糖代谢、骨代谢的调控作用，明确DDR2在脂肪代谢/骨代谢串话中的功能；通过使用动物能量代谢监测、表达调控分析、细胞/组织共培养等研究手段阐明DDR2发挥作用的分子机制；最后在小鼠模型中探讨DDR2作为治疗靶点的潜在价值。 . 本项目的研究结果证实，脂肪组织特异性敲除DDR2导致小鼠骨量显著增加，骨密度、骨体积分数、骨小梁数目、骨小梁厚度显著性上调。骨量显著增加的原因是成骨细胞活性增加、成骨细胞介导的骨生成增加，同时伴随破骨细胞数目增加，但骨生成/骨吸收的净效应为骨量增多。脂肪组织特异性敲除DDR2小鼠在高脂诱导条件下体脂率降低、葡萄糖敏感性增加、脂肪重量减少、脂肪分解效应增强，同时骨髓脂肪细胞数目减少。脂肪组织特异性敲除DDR2导致小鼠骨髓脂肪细胞AC5上调，进一步激活下游cAMP、PKA促进周围成骨细胞摄取脂肪酸，促进成骨细胞分化，最终引起小鼠骨量增多。. 本项目的研究结果丰富了现有的对于脂肪代谢与骨代谢串话调控的认识，也补充了目前对于DDR2的下游调控分子，及其介导的信号调控网络的认识。本项目从研究DDR2在骨代谢、脂肪代谢中的作用着手，证实了DDR2/AC5/cAMP/PKA信号通路在脂肪代谢/骨代谢串话调控中的关键作用，为肥胖、骨质疏松的预防和治疗提供新线索。