基于Pickering乳剂原理的、以难溶性药物固体纳米粒子为唯一界面稳定剂的口服“前纳米乳”研究

A novel surfactants free oral nanoemulsion delivery system of poorly soluble drugs through the preparation of Pickering emulsion was proposed. Different from the reported inactive inorganic or organic nanoparticles widely adopted as the stabilization agents for Pickering emulsion, in this study, the nanoparticles of poorly soluble drugs themselves with modified surface properties were introduced as the sole stabilization agent for the emulsion system. The loading capacity and the physical stability of the resulted emulsion system would be expected to be greatly improved due to the large oil water intafaces and the intrinsic good stability of Pickering emulsion. The surface properties of the drugs nanoparticles and the relationship to their interfacial behaviors as well as their stabilization effect would be emphasized as the first important point; the second important point would be the oral absorption mechanism for the novel nanoemulsion system. Based on the results of these two studies, we hope we could get a clear and deep understanding of the effect of the surface properties of the drugs nanoparticles on the stabilization of oil water interfaces and the resulted in vivo absorption behavior. Then, more efficient and more specific surface properties modification to the poorly soluble drugs nanoparticles would be realized for facilitated in vivo absorption of such drugs.

本课题提出了一种全新的难溶性药物口服纳米乳剂：用具有生物学活性的难溶性药物的固体纳米粒子，取代现有的"惰性"无机或有机纳米粒子，作为唯一的油水界面稳定剂，制备基于Pickering乳剂原理的"前纳米乳"，从而明显提高难溶性药物的载药量和乳剂的稳定性，并且消除表面活性剂所带来的刺激性和安全性问题，这种构想尚未见文献报道。同时，通过研究难溶性药物固体纳米粒子的界面稳定行为及其影响因素，以及这样的乳剂体系在细胞水平和动物体内的吸收过程和机制，理解药物固体纳米粒子的表面性质与其界面稳定效果和体内吸收的关系。从而从促进吸收的角度，针对性地对药物固体纳米颗粒进行有效的表面性质调控，改善药物的吸收。这将改变现有的乳剂的载药和输送思路（即药物需要溶解或分散于油相中，并主要以乳滴形式被吸收），发展为一种新型的完全不含表面活性剂，但具有高载药量，高稳定性和良好吸收效果的难溶性药物口服纳米乳给药系统。

本研究选用洛哌丁胺为难溶性药物模型药物，将其制备为固体纳米粒子，并稳定分散于油水界面，形成水包油口服乳剂。用普通表面活性剂稳定的乳剂以及市售洛哌丁胺胶囊作为对照，进行大鼠体内初步口服生物利用度研究。结果显示，采用共沉淀法，洛哌丁胺可与PVP K30复合形成平均粒径为17nm左右的较为均匀的固体纳米粒子；以中链甘油三酯为油相，洛哌丁胺-PVP复合纳米粒子可以较为有效地稳定油水界面。所得到的乳滴平均粒径为77nm。初步大鼠口服吸收实验结果表明，洛哌丁胺-PVP固体纳米粒子稳定的乳剂的AUC明显高于易蒙停混悬液和表面活性剂稳定的普通乳剂。考虑到洛哌丁胺的难溶性以及P糖蛋白底物的特性，该初步实验结果提示，本课题所提出的以难溶性药物固体纳米粒子Pickering乳剂，很可能有助于改善此类药物的口服吸收。但是，由于缺乏直接的观察和研究手段，无法深入研究纳米粒子的结构，药物与载体的相互作用及其对于纳米粒子界面行为的影响，以及油水界面纳米粒子所形成的界面膜的形貌。为了深入有效地表征难溶性药物固体纳米粒子中成分-结构-界面稳定行为的关系，从而针对性地优化粒子的处方和结构，我们利用与以色列Yechezkel Barenholz教授课题组的合作机会，以阿霉素脂质体Doxil为纳米药物输送系统的典型例子，采用高灵敏度DSC开展了一系列纳米药物输送系统成分-结构-性质关系的热力学方法的研究。我们在国际上第一次观察到Doxil的脂质膜相变行为和内部的阿霉素纳米晶体的熔融/重结晶峰。基于该方法，我们研究了亲脂性药物与脂质膜的相互作用以及在脂质膜上的分布行为；并第一次观察到了脂质体内水相中，难溶性药物和环糊精所形成的有序结构。应用该方法，我们还系统地研究了脂质体纳米药物输送系统中，影响药物纳米晶体形貌和热力学性质的处方因素，以及纳米晶体的热力学性质与晶体结构和释放行为及热稳定性的关系。通过对包括脂质体，胶束和纳米粒子在内的多个纳米载药系统的研究，我们建立并完善了相关的高灵敏度DSC热力学方法学。由于时间所限，这一新方法尚未直接应用于本课题的纳米粒子乳剂研究，但是，完善的方法学以及在研究中积累的对于纳米药物输送系统表征理论和方法的新认识，为我们认识纳米药物研究中最为关键的成分-结构-性质关系，提供了理论和技术保障，并为其他纳米药物输送研究提供了方法学参考。