难溶性中药成分纳米晶体固体粒子化构筑及其片剂化应用原理研究

Nanocrystals(NC) provided a novel delivery form for poorly soluble drug. However, how to easily transform NC suspension into NC particles, and prevent from damage effect for NC during granulating and tableting in order to maintain its good redispersibility, which is key problem of trouble solid preparation of NC. On the basis of the last scientific research fund for the national natural science foundation，we conclude that, to improve the freezing or drying rate and glass transition temperature of NC based on glass transition theory, and prevent from its devitrification damage, may be very useful for its redispersibility after solidification. So this project will choose poorly soluble Chinese medicine ingredients as model drug, and achieve granulation of drug NC by means of spray-granulation technology, firstly elucidate the damage mechanism and influence of spray-dried or spray-freeze-dried particle structure and vitrification effect during granulating on the redispersibility of NC composite particle, and estabilish tableting formability method for solid NC praticles in order to prevent from consolidation damage during tableting of drug NC. And novel nanocrystals tablet with redispersibility was prepared, which can improve oral bioavailability of poorly soluble drug. This study can provide theory basis for application and development of solid NC, and establish a new method for oral delivery of poorly soluble drug.

纳米晶体（NC）为难溶性中药成分提供了新的载药形式。然而，如何实现NC“混悬态”到“粒子态”的快速固体化，克服NC粒子化及其压缩成型过程中的固化损伤，使其具备良好的再分散性，是困扰NC固体制剂化应用的关键问题。前期国家自然基金研究基础上，我们认为“基于玻璃化转变理论，提高NC固化的冻结速度或干燥速度，改善NC体系的玻璃化转变温度，以克服NC固化过程中的反向玻璃化损伤，将对NC的固体粒子化及其制剂成型更有利”。为此，本项目以难溶性中药成分为模型药，基于雾化造粒技术实现NC的快速固体粒子化，重点阐释NC固体粒子结构及其粒子化过程中的玻璃化行为对不同药物NC再分散性能的影响机制与调控规律，并探索适合NC固体粒子特性的压缩成型方法，最终构筑以NC为载药形态的可再分散的纳米晶体片，改善难溶性药物的生物利用度。将为NC的固体制剂化应用与发展提供理论依据，为解决难溶性中药成分的给药问题提供新方法。

60%以上中药有效成分为难溶性药物，生物利用度低、给药剂量大等问题是制约中药制剂疗效发挥的“短板”。改善难溶性中药成分的溶解度与口服生物利用度，是中药药剂学研究的热点与难点。纳米晶体为难溶性中药成分提供了新的载药形式。然而，如何实现纳米晶体“混悬态”到“粒子态”的快速固体化，克服纳米晶体粒子化及其压缩成型过程中的固化损伤，使其具备良好的再分散性，是困扰纳米晶体固体制剂化应用的关键问题。本项目以临床疗效确切的难溶性中药有效成分（穿心莲内酯、黄芩苷、黄芩素等）作为模型药物，基于雾化造粒技术实现纳米晶体的固体粒子化，系统探讨药物纳米晶体纳米化、雾化造粒、直接压缩成型机理及其相关机制。建立了纳米晶体固体粒子的表征评价方法，创新了新型喷雾冷冻干燥粒子化技术方法，发现了3种可制备稳定药物纳米晶体固体粒子的新型稳定剂，阐明了聚合物羧甲基改性纳米纤维素、天然甘草皂苷等作为纳米晶体稳定剂的可行性；探明了了影响纳米晶体固体粒子再分散稳定性的关键因素为支架剂的玻璃化温度，阐明了纳米晶体支架剂的无定型“玻璃化”稳定机理，建立了基于玻璃化转变温度调控的纳米晶体固体粒子稳定化控制方法；创新了纳米晶体固体粒子的粉末直接压缩技术方法，阐释了纳米晶体固体粒子压缩过程中的“粒子重排迁移”机制，避免了纳米晶体固体粒子压缩过程中的损伤作用，实现了纳米晶体的压缩成型；以纳米晶体固体粒子为中间体，构建了以固体纳米晶体为载药形态的纳米晶体分散片，显著改善了穿心莲内脂等难溶性中药成分的口服体内生物利用度。本项目相关研究结果发表SCI论文8篇，获得江西省自然科学奖三等奖1项，授权发明专利2项，培养研究生4名。本项目的研究为纳米晶体的制剂化应用与发展提供理论支持与参考依据，为解决难溶性中药成分的给药问题提供新的方法，实现了难溶性药物纳米化高效给药，开辟了中药高端制剂创新发展的新方向。