GSTA4在冠状动脉旁路移植术后血管重构中的作用及分子机制研究

Coronary heart disease is the leading killer of human health, and coronary artery bypass graft (CABG) surgery is an effective treatment of it.However, the restenosis of bridge vascular decreases the long term effect of CABG.Studies indicated that neointima formation and hyperplasia in vascular remodeling is the major causes of bridge vascular stenosis after CABG,but the mechanism is unclear.Glutathione transferase A4(GSTA4) is one of the Glutathione S transferase surperfamily.Our previous study showed that GSTA4 knock out significantly increased neointima formation after arteriovenous graft(AVG) in mice,especially in high fat diet(HFD) condition,which imply that GSTA4 may take part in vascular remodeling after CABG.We also found GSTA4 was mainly expressed in endothelial cells, so we hypothesize that GSTA4 may reduce the neointima formation through protecting the function of endothelial cells.To study the role and mechanism of GSTA4 in neointima formation, the AVG model in the mice of GSTA4 specific knock out in endothelium with or without HFD will be used combing with vitro cell experiments , and the regulation of the expression of GSTA4 will be clarified also.Finally, the results of this project will provide a new target for the treatment of the restenosis of the bridge vascular after CABG.

冠心病是危害人类健康的“头号杀手”,冠状动脉旁路移植术(CABG)是目前有效的治疗手段,但术后桥血管再狭窄严重影响其疗效。研究显示血管重构过程中新生内膜形成和增生是引起桥血管狭窄的主要原因，但其确切机制尚不明确。谷胱甘肽转移酶A4(GSTA4)是谷胱甘肽S转移酶超家族中的一员。本课题组前期研究发现GSTA4基因敲除明显增加小鼠动静脉移植术(AVG)后新生内膜形成，特别是在高脂饮食（HFD)条件下，提示GSTA4在CABG术后血管重构中起重要作用；同时发现GSTA4主要在血管内皮细胞表达，因此推测GSTA4可能通过保护内皮细胞来减少新生内膜形成。为证实这一假设，本课题将利用内皮细胞特异敲除GSTA4基因的小鼠建立HFD和AVG动物模型，结合细胞实验，系统研究GSTA4对内皮细胞功能的影响及其在新生内膜形成中的作用，并探讨其调控机制。本课题研究结果有望为防止桥血管再狭窄提供新的治疗靶点。

项目背景：冠状动脉旁路移植术是冠心病最完全和持久的方式，但是在移植术后容易发生再狭窄导致移植血管堵塞引起缺血事件再发生。目前冠脉移植术后再狭窄的一个主要原因是移植血管新生内膜的形成，内皮细胞功能障碍是一个关键因素。谷胱甘肽S转移酶4（GSTA4）是脂质代谢的限速酶，参与脂质过氧化产物和毒性产物的代谢。然而GSTA4在冠状动脉旁路移植术后新生内膜形成中的作用及机制目前还不清楚。主要的研究内容：本课题主要研究GSTA4在冠状动脉旁路移植术后血管重构中的作用及机制。重要的结果：我们的研究表明GSTA4在冠状动脉旁路移植术后血管重构中起重要作用，它通过降低内质网应激保护内皮细胞功能进而减少新生内膜的形成。关键方法及数据：首先，我们通过高脂饮食(HFD)建立高脂血症模型，通过动静脉移植术（AVGs）模拟CABG术，我们发现HFD增加AVGs术后新生内膜的形成同时伴有GSTA4表达下降；然后，我们通过体外细胞实验发现GSTA4可以抑制脂质过氧化物导致的内皮细胞功能障碍。接着，我们通过内皮细胞条件敲除GSTA4的小鼠建立AVGs模型发现不管是在普通饮食还是在HFD情况下，GSTA4敲除后均增加新生内膜的形成；同时我们还发现GSTA4保护内皮细胞功能是通过降低内质网应激实现的；最后，我们还发现高脂饮食降低GSTA4的表达是通过影响GSTA4甲基化修饰导致的。科学意义：本研究揭示了GSTA4在CABGs术后血管重构中起重要作用，它可成为防止冠状动脉旁路移植术后再狭窄的一个新的治疗靶点。