p38MAPK/Elk-1/c-fos信号通路在冠状动脉旁路移植术后静脉桥再狭窄内膜增生中的作用机制研究

Vein graft restenosis after coronary artery bypass grafting (CABG) has serious influence on life expectancy and quality of life of the patients. Intimal hyperplasia (IH) is closely related to Vein graft restenosis, but the mechanism remains unclear. Early research shows that vein graft arterialization lead to IH by activating p38MAPK. The signaling pathway of transcription factors Elk-1 activating c-fos gene is closely related to the biological behaviour of endothelial cells (EC) and vascular smooth muscle cells (VSMC). It is prompted that the p38MAPK/Elk-1/c-fos signaling pathways may play an important role in the process of IH. To confirm this hypothesis, the study evaluate the role of p38MAPK/Elk-1/c-fos signaling pathways on biological behaviour of endothelial cells (EC) and vascular smooth muscle cells (VSMC) and process of IH because of vein graft aterilization by inhibited and promoted p38MAPK activation, through using of drugs, knockout p38 gene,overexpression p38 gene and transfecting siRNA. The study is expected that provide new thoughts for revealing the mechanism of vein graft restenosis after CABG.

冠状动脉旁路移植术后桥血管再狭窄严重影响患者的预期寿命和生存质量，内膜增生（IH）与桥血管再狭窄密切相关，但机制尚不清楚。前期研究表明，静脉动脉化通过激活p38MAPK致静脉桥血管IH加重。转录因子Elk-1激活c-fos基因通路与内皮细胞（EC）和血管平滑肌细胞（VSMC）的生物学功能关系密切，提示p38MAPK/Elk-1/c-fos信号通路在IH的形成过程中起重要作用。假设有害刺激与胞膜受体结合进而激活胞内p38MAPK并通过下游Elk-1和c-fos信号通路介导IH，最终导致桥血管再狭窄。本研究将通过使用药物、敲除p38基因、超表达p38基因及siRNA实验，分别抑制和促进p38MAPK信号通路，评价p38MAPK/Elk-1/c-fos信号通路对EC和VSMC生物学行为改变及在IH形成进程中的作用。预期本研究结果将为揭示冠状动脉搭桥术后导致静脉桥再狭窄的IH发病机制提供新思路。

通过建立大鼠颈部动-静脉吻合模型和巴马小型猪大隐静脉-冠状动脉搭桥模型，研究血管外支撑物载药系统、持续应用p38MAPK抑制剂和阿托伐他汀，通过p38MAPK/Elk-1/c-fos信号通路在静脉桥血管再狭窄内膜增生中的作用。在大鼠颈部动静脉吻合模型实验中我们发现α-CA 胶复合雷帕霉素对减轻移植静脉内膜及中膜的增生、提高通畅率效果确切有效；SB203580作为p38MAPK的抑制剂，对减轻内膜增生确切有效，持续给药较一次性给药效果更佳；他汀类药物可以通过激活p38MAPK/Elk-1/c-fos通路行使抗炎、抗增殖与抗迁移的功能，从而抑制桥血管内膜增生，提高桥血管通畅率。在猪冠脉搭桥模型建立的研究中，发现小型猪相比大鼠和家兔具有在心血管系统的解剖和生理方面的优点，更接近人冠脉搭桥的病理生理，成功建立此模型为进一步研究静脉桥血管再狭窄提供良好的实验基础，在此基础上，我们发现外部刺激因素通过激活p38MAPK信号通路介导静脉桥血管内膜增生。以上实验，多方面、多层次和多维度的证实了p38MAPK/Elk-1/c-fos 信号通路介导冠状动脉旁路移植术后静脉桥再狭窄内膜增生的猜想，多种干预手段为移植静脉再狭窄的预防和治疗提供新思路和新方法。