炎症小体通过监控肠道微生态调控肠道上皮内淋巴细胞稳态的作用和机制研究

The intestinal intraepithelial lymphocytes (IELs) exhibit special local immunological characters, and play an important role in intestinal homeostasis. Our recent study has shown that innate immune receptors can regulate the homeostasis of IELs via recognition of the microbiota, but the mechanisms of how innate immune receptors and microbiota maintain IELs are still unclear. In addition, our preliminary data have shown that the IELs were lost in IL-18 KO mice and more importantly, the IELs lost in IL-18 KO mice were caused by the dysbiosis of microbiota. By comparing with thymus, spleen and liver, we will study the mechanisms of IELs loss caused by the deficiency of inflammasome/IL-18 and identify the responsible microbiota species and products. In addition, we will also investigate the roles and mechanisms of the microbiota species/products in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases and intestinal cancer. This project is not helpful for understanding the local immunological characters of intestine, but also can provide potential strategy for the treatment of gastrointestinal diseases.

肠道上皮内淋巴细胞（IELs）具有独特的区域免疫特性，并在维持肠道黏膜稳态中起重要作用。我们近期工作发现固有免疫受体可通过识别肠道微生态维持IELs稳态（JEM，2013),但固有免疫受体与肠道微生态调控IELs稳态的机制还很不清楚。我们前期实验结果发现炎症小体产物IL-18缺陷小鼠中IELs缺失，且IL-18缺陷导致的肠道微生态失衡在IELs缺失中起关键作用。以此为基础，本研究将综合利用系统生物学、细胞生物学、分子生物学实验方法和疾病动物模型，通过与脾脏、肝脏、结肠等器官进行比较，探究炎症小体/IL-18缺失诱导的菌群失衡导致IELs缺失的细胞和分子机制，鉴定起关键作用的微生态种类和微生态产物，并以此为基础探究上述微生态及其产物在肠炎和肠癌发生中的作用和机制。本项目的实施不仅有助于了解肠道区域免疫特性，还能为肠道相关疾病提供潜在的干预策略。

肠道上皮内淋巴细胞（IELs）具有独特的区域免疫特性，并在维持肠道黏膜稳态中起重要作用。我们近期工作发现固有免疫受体可通过识别肠道微生态维持IELs稳态（JEM，2013),但固有免疫受体与肠道微生态调控IELs稳态的机制还很不清楚。我们前期实验结果发现炎症小体产物IL-18缺陷小鼠中IELs缺失，且IL-18缺陷导致的肠道微生态失衡在IELs缺失中起关键作用。以此为基础，本研究将综合利用系统生物学、细胞生物学、分子生物学实验方法和疾病动物模型，通过与脾脏、肝脏、结肠等器官进行比较，探究炎症小体/IL-18缺失诱导的菌群失衡导致IELs缺失的细胞和分子机制，鉴定起关键作用的微生态种类和微生态产物，并以此为基础探究上述微生态及其产物在肠炎和肠癌发生中的作用和机制。本项目主要取得如下研究成绩：（1）深入阐明L-18在肠道中以独立于炎症小体的方式维持肠道共生菌和免疫系统的稳定。IL-18缺陷导致的紊乱菌群以RIP3-MLKL依赖的坏死通路诱导IELs死亡，从而破坏免疫系统的稳态，还会增加小鼠对李斯特菌感染的易感性，为肠道疾病提供潜在的干预手段：（2）阐明肠道共生病毒可通过活化肠道抗原呈递细胞上的 RIG-I 通过产生 IL-15 维持肠道 T 细胞稳态的分子机制；（3）发现凋亡的中性粒细胞和LysoPS通过直接激活ILC3s表达的G蛋白受体GPR34促进ILC3s活化和IL-22产生，从而促进肠道稳态恢复。本项目的实施不仅有助于了解肠道区域免疫特性，还能为肠道相关疾病提供潜在的干预策略。