GABA(B)-GIRK信号通路在水杨酸钠诱导耳鸣中的作用

Tinnitus severely affects quality of life of suffers, but there is no effective treatment for this auditory disorder, partly because of a poor understanding of its neural mechanisms. Sodium salicylate is the metabolite of aspirin and is frequently used as a tinnitus inducer in animal models. Our previous study shows that sodium salicylate can drastically suppress the rebound depolarization (RD) in neurons of rat medial geniculate body. Our recent ongoing research shows that the drug exerts this action by targeting GABA(B) receptor-mediated and G-protein-gated inwardly rectifying potassium channels [the GABA(B)-GIRK pathway]. The proposed research project aims to study the role the GABA(B)-GIRK pathway in tinnitus induced by sodium salicylate using optogenetics, brain slice, patch-clamp, in vivo electrophysiology and behavioural approach in transgenic mice expressing light-sensitive ion channels (channelrhodopsin-2). We expect that the findings from this project will promote our understanding of the neural mechanism underlying tinnitus.

耳鸣严重影患者的生活质量，但目前还没有有效的治疗方法，原因之一是缺乏对耳鸣发生机制的了解。水杨酸钠是阿司匹林的体内代谢产物，在耳鸣发生机制的研究中经常用来在动物模型上诱导耳鸣。我们先前的研究发现，水杨酸钠对内膝体神经元的去极化反跳具有明显的压抑作用。我们最新的正在进行的研究发现这个压抑作用是水杨酸钠通过作用于GABA(B) 受体介导的与G蛋白耦联的内向整流型钾通道【GABA(B)-GIRK信号通路】来实现的。本项目的目标是在表达有光敏感离子通道(channelrhodopsin-2) 的转基因小鼠上采用光遗传、脑片、膜片钳、在体电生理和行为学等手段研究GABA(B)-GIRK信号通路在水杨酸钠诱导耳鸣中的作用。预期本项目的研究结果对理解耳鸣发生的机制具有重要的理论意义。

耳鸣严重影患者的生活质量，但目前还没有有效的治疗方法，原因之一是缺乏对耳鸣发生机制的了解。水杨酸钠是阿司匹林的体内代谢产物，在耳鸣发生机制的研究中经常用来在动物模型上诱导耳鸣。我们先前的研究发现，水杨酸钠对内膝体神经元的去极化反跳具有明显的压抑作用。我们最新的正在进行的研究发现这个压抑作用是通过GABA(B) 受体介导的与G蛋白耦联的内向整流型钾通道【GABA(B)-GIRK信号通路】来实现的。本项目采用光遗传、脑片、膜片钳、在体电生理和行为学等手段研究了GABA(B)-GIRK信号通路在水杨酸钠诱导耳鸣中的作用。我们的主要发现：去极化反跳依赖于神经元静息膜电位的超级化，而水杨酸钠正是通过激活GABAB受体和G蛋白门控的内向整流钾离子通道构成的这条通路，实现对内膝体神经元的静息膜电位的超级化作用，最终抑制了去极化反跳的产生。这些研究成果可能为理解水杨酸钠诱导的耳鸣的机制提供一个新的视角。