NFκB介导的Gli1对食管癌干细胞特性的作用及机制研究

It is reported that cancer stem cells (CSCs) plays important roles in esophageal tumor invasion, recurrence, metastasis and drug resistance. In the previous studies, Gli1 is an effective marker in indicating the progression and prognosis of esophageal cancer; and Gli1 expression positively correlate with SOX9, CD44, and NFκB p65, and also locate in the same esophageal cancer cells, which suggestes that Gli1 maybe a potential marker for esophageal CSCs. However, the molecular mechanism of Gli1 in the esophageal CSCs is poorly understand. On the basis of previous studies, to explore Gli1 promotes esophageal cancer obtain cancer stemness, and to reveal the molecular mechanisms in regulating esophageal cancer metastasis, this study aim to clarify the role of Gli1 regulating esophageal cancer obtain cancer stem cell-like feature from multi-level include molecular, cellular, tissue and animal levels and thus clarify the specialty mechanism of NFκB mediate Gli1 expression in esophageal CSCs. Consequently, It would provide a new idea and strategy for the therapeutic targeting of esophageal CSCs that we further study the regulation of Gli1 in esophageal CSCs and clarify the molecular mechanism of Gli1 in the esophageal CSCs.

肿瘤干细胞是食管癌发生侵袭、复发、转移、耐药等生物学特性的主要原因。前期工作结果表明，Gli1是预测食管癌进展及预后的重要指标。在食管癌细胞和组织中Gli1蛋白的表达与SOX9、CD44与NFκB p65蛋白表达呈正相关，共同表达于相同的食管癌细胞中, 这说明Gli1可能是食管癌干细胞的特征性标志因子。然而，Gli1调控食管癌干细胞特性的分子机制尚未阐明。基于上述研究基础，为了深入研究Gli1促进食管癌获得肿瘤干细胞特性，调控食管癌转移的重要作用及分子机制，本课题在细胞水平、临床组织标本水平和动物水平上全方位、多层次地验证Gli1在食管癌获得肿瘤干细胞特性过程中发挥的具体生物学功能，从而明确NFκB介导的Gli1调控食管癌获得干细胞特性的具体分子机制。对Gli1调控食管癌干细胞的深入研究，阐明其具体机制，将为食管癌干细胞的靶向治疗提供新的思路和策略。

Gli1作为Hedgehog信号通路的关键调控因子，在各种癌症的发生发展中参与了重要的角色。本课题组通过如下三方面的研究结果，阐明了Gli1对肿瘤干性特征形成的作用及机制。（1）食管癌组织中Gli1表达与肿瘤进展密切相关；并且是食管癌总生存率（OS）与无病生存率（DFS）的独立判定指标。在食管癌组织中Gli1蛋白的表达与SOX9、CD44表达呈正相关，共表达于相同的食管癌细胞中。食管癌组织中Gli1表达与增加的微血管密度、细胞周期蛋白与NFκB蛋白表达呈正相关。因此，Gli1是食管癌干细胞潜在的特异性标志因子及独立的预后预测指标。（2）Gli1表达在结直肠腺癌组织中具有重要的临床病理学意义，并且是OS与DFS的独立判定指标。Gli1的抑制剂GANT61明显降低结直肠腺癌细胞增殖能力、球形体形成能力及CD133和SOX9的表达水平；而且细胞周期的S期亚群减少。GANT61抑制EMT发生，明显降低transwell侵袭和迁移能力。Akt抑制剂下调Akt与Gli1表达水平。GANT61与NFκB抑制剂QZN联合使用，明显抑制NFκB p65与Gli1表达水平。Gli1通过PI3K/Akt/NFκB信号通路促进结直肠腺癌的肿瘤干性。（3）Gli1的表达与肿瘤分级、远处转移、临床分期、组织学分型、微血管密度及较差的OS密切相关。Cox回归分析证实Gli1是OS的独立预后因素。此外，Gli1的表达与肿瘤干性相关蛋白（CD44、LSD1和Sox9）的表达正相关。GANT61显著降低了MKN28细胞中CD44和LSD1的表达及球形体形成能力。因此，Gli调节胃癌细胞的肿瘤干性特征。本课题组目前为止发表了SCI论文24篇，核心期刊论文5篇；获得1项吉林省科学技术奖二等奖；作为主译出版了专著1部。