TNF超家族成员保守序列与其三聚体化相关性的研究

TNF超家族成员皆以同源三聚体的形式发挥作用，而它们一级结构上的共同之处就是其高度保守的结构域。研究三聚体的形成与这些保守基序的关系，不仅能深化对该家族成员结构与功能关系的认识，还具有潜在的应用前景。本项目拟通过分子模建，首先分析这些保守基序中与三聚体形成有关的氨基酸残基，以及他们突变后对三聚体形成及生物学活性的影响，籍此确定参与三聚体形成的关键氨基酸；然后将这些关键氨基酸适当插入或连接到本课题组前期研究获得TNF受体拮抗肽上进行改构和修饰，通过调整插入关键氨基酸残基数量和位点，模拟天然三聚体的形成条件，达到既不影响TNF受体拮抗肽的空间构象和识别能力，又可以三聚体的方式与其受体结合的目的，从而增强与天然TNF的竞争力，提高他们的生物学效应。该研究不但可促进对TNF超家族分子结构与功能的基础理论研究，而且还可为开发具有自主知识产权、能形成三聚体TNFR封闭肽的新型肽类药物奠定基础。