原癌基因AEG-1调控胶质瘤细胞凋亡的生物学功能及其分子机制

目前已知原癌基因AEG-1在多种肿瘤中高表达。 我们前期研究证明AEG-1具有促进食管癌恶化的生物学功能（Carcinogenisis, 已修回）。进一步研究表明，AEG-1高表达与胶质瘤病理分级及胶质瘤患者预后密切相关，并AEG-1可上调Bcl-xL表达及增高胶质瘤细胞抗凋亡能力，但分子机制仍待阐明。本研究我们拟以AEG-1高表达及AEG-1 RNAi胶质瘤细胞为模型，通过荧光免疫染色、免疫共沉淀、荧光素酶报告基因等方法, 探讨AEG-1如何激活NFκB、Jak/Stat3、PI3K/AKT信号通路而上调Bcl-xL等抗凋亡蛋白的分子机制，并在体内、外模型中采用化疗及放疗方案，验证高表达AEG-1抗凋亡而促进肿瘤生长的生物学功能。 同时分析临床组织中AEG-1与相关信号通路及凋亡调控蛋白的相关性，为阐明AEG-1在胶质瘤发生发展中的分子机制提供新的线索，并为胶质瘤治疗提供新的分子靶点。

我们前期的研究表明AEG-1的表达水平与胶质瘤分级和胶质瘤患者预后均显著相关，但其与胶质瘤的发生发展及其生物学功能尚不明确。为了进一步阐明AEG-1 蛋白在肿瘤发生发展中的生物学功能，本课题从三个方面进行了探讨。(1)通过研究AEG-1调控的miRNA表达谱，我们发现在胶质瘤细胞中AEG-1可抑制miR-218的表达。而在胶质瘤中miR-218表达与胶质瘤中显著降低。进一步，我们证明高表达miR-218可通过直接与IKK-β-3`UTR相结合，而抑制IKK-β的表达，维持IκB-α蛋白稳定性，从而抑制NF-κB信号通路，进而促进神经胶质瘤细胞的凋亡并抑制了胶质瘤的侵袭能力(发表文章1 篇)。 (2) 通过研究AEG-1调控的基因表达谱，我们发现AEG-1可上调高尔基体蛋白GOLPH3的表达。 深入研究显示GOLPH3在乳腺癌中表达明显增高，并与乳腺癌的临床指标显著相关。 进而我们发现高表达GOLPH3可激活PI3K/Akt信号通路，抑制FOXO1的转录活性，从而促进乳腺癌细胞增殖并增强其抗凋亡能力(发表文章1 篇)。同时我们还发现GOLPH3在食管癌中表达增高并与患者的生存时间负相关(发表文章1 篇)。 (3) 同时我们还发现AEG-1可抑制Nkx2-8的表达， 进一步研究显示Nkx2-8在膀胱癌中表达明显降低，其降低与膀胱癌的临床指标显著相关。 并且我们发现高表达Nkx2-8可抑制PI3K/Akt信号通路，增强FOXO3的转录活性，从而抑制乳腺癌细胞增殖并增强其凋亡率(发表文章1 篇)。