线粒体ND1基因在Leber遗传性视神经病变中的作用

Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON) is a maternally inherited eye disease that generally affects young adults with the rapid, painless, bilateral loss of central vision. Mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) are the molecular bases for this disorder. The ND1 G3460A, ND4 G11778A, and ND6 T14484C mutations is the primary mutation. Typical features in LHON pedigrees are incomplete penetrance and male bias among the affected subjects.Therefore, other modifier factors including environmental factors, nuclear, and mitochondrial genetic modifiers should modulate the phenotypic manifestation of visual impairment. In order to investigate the pathophysiology of mitochondrial ND1 gene in Leber’s hereditary optic neuropathy. We performed the clinical, genetic evaluation and complete mitochondrial genome sequence analysis of 1000 Han Chinese pedigrees. Screening new mutation of ND1 gene and building the mitochondrial ND1 gene mutation spectrum; assess mitochondrial ND1 G3635A mutation and other new sites in mutant cells, revealing ND1 G3635A mutation and other new sites in LHON pathogenic mechanisms, and thus clarify the pathophysiology of mitochondrial ND1 gene in Leber’s hereditary optic neuropathy.

Leber 遗传性视神经病变（LHON）是一种典型的眼科母系遗传性疾病，主要累及青年男性，患者之间常呈现不同程度的视力损伤。三个线粒体DNA原发突变（G11778A，G3460A 和T14484C）是其发病的主要分子基础。本研究的主要目的是研究线粒体ND1基因在Leber遗传性视神经病变中的作用。本研究拟在收集的1000多例LHON 汉族家系基础上，进行LHON 相关线粒体基因新突变筛查，筛选与LHON相关的ND1基因新突变位点，绘制线粒体ND1基因在中国人群LHON中的突变频谱；评估线粒体ND1 G3635A突变及新位点在LHON突变细胞中的作用，揭示G3635A突变及新位点在LHON中的致病机制，进而阐明线粒体ND1基因在Leber遗传性视神经病变中的作用。

Leber遗传性视神经病变是与线粒体DNA突变相关的母系遗传性眼病，主要累及青年男性，患者之间常呈现不同程度的视力损伤。三个线粒体DNA原发突变（11778G>A，3460G>A 和14484T>C）是其发病的主要分子基础。本项目主要是研究线粒体ND1基因在Leber遗传性视神经病变中的作用。本研究第一部分在收集的1281例LHON 汉族家系基础上，进行LHON 相关线粒体ND1基因新突变筛查，完成了1281例中国LHON家系的临床、遗传和线粒体MT-ND1基因突变频谱分析；发现这1281例中国LHON家系中已知的MT-ND1基因位点为m.3460G>A、m.3394T>C、m.3635G>A、m.3733G>A和m.3866T>C突变位点发生率和同时鉴定出15个可能的ND1新突变位点；并且线粒体东亚单体型M、M9、M10和R可能增加LHON相关ND1基因突变的外显率；第二部分评估了线粒体原发性突变m.3635G>A突变和继发性突变位点m.3394T>C构建胞质杂合细胞模型，分析线粒体线粒体突变编码蛋白、复合体I组装和酶活力水平、ATP的产生和膜电势电位的改变、氧耗量的改变以及活性氧等生化功能分析，揭示m.3635G>A突变和继发性突变位点m.3394T>C在LHON中的致病机制，进而阐明携带该线粒体基因突变在Leber遗传性视神经病变发病过程中的作用。本成果将为LHON的分子致病机制的阐明、预防及干预提供理论依据和支撑。