松香酸基手性离子液体萃取拆分药物对映异构体的研究

Chiral resolution of drug enantiomers is the main approach for preparation of enantiopure compounds, but in practice the means have been deficient in chiral separation on industrial scale. The chiral extraction, which combines the concepts of enantiomeric recognition and liquid-liquid extraction, is a potential and most likely technique for effective resolution of enantiomers. However, current chiral extraction has some problems including limited extractants, poor universality and separation efficiency, to constrain its application for separation of enantiomers. In this research project, dehydroabietic acid (DHAA), a resourcefully natural chiral compound, and its derivatives are employed to prepare DHAA-based chiral ionic liquids (DHAA-CILs), which combine the chiral recognition of DHAA and structural characteristics of ionic liquids. Some selected model drug enantiomers are used to investigate chiral recognition ability and mechanism of DHAA-CILs. Moreover, DHAA-CILs-mediated enantioselective liquid-liquid extraction system are constructed to investigate the distribution behavior of model drug enantiomers, as well as to understand the factors that influence chiral separation efficiency of enantiomers. And on this basis we wish to establish resolution methods of some drug enantiomers via chiral extraction using DHAA-CILs as extractants.

药物对映体拆分是制备光学纯手性药物的主要方法，目前可用于药物对映体工业规模拆分的手段有限。手性萃取将手性识别与传统的液-液萃取技术相结合，是一种最有可能用于对映异构体高效分离的拆分技术之一。现有的手性萃取拆分存在着萃取剂种类少，对映体适应范围窄，分离性能低等不足，制约了手性萃取技术的应用。项目以资源丰富的天然手性化合物脱氢松香酸（DHAA）及其衍生物为手性源，设计合成几种具有不同手性结构特征的松香酸基手性离子液体DHAA-CILs，将DHAA的手性识别性能和离子液体作为萃取介质的结构、性能优势相结合。以几种典型药物对映体为模型化合物，研究DHAA-CILs的对映体手性识别能力和机制，构造基于DHAA-CILs的对映体液-液手性萃取拆分体系，研究药物对映异构体在DHAA-CILs萃取体系中分配规律及其影响因素。在此基础上，建立起基于DHAA-CILs的几种药物对映异构体手性萃取拆分新方法。

高效的手性分离介质是药物对映体选择性拆分的关键。近年来，基于手性离子液体的对映体选择性分离获得了广泛关注。项目首先研究了天然光学纯化合物脱氢枞酸/胺对布比卡因、缬沙坦两种手性药物对映体的选择性识别及其消旋体拆分性能。经工艺优化，两种药物消旋体的非对映体结晶拆分取得了很好的分离效果。进一步，项目以脱氢枞酸/胺为手性源，合成了24种脱氢枞酸基手性咪唑离子液体，30种脱氢枞胺季铵盐型手性离子液体，采用NMR等手段对离子液体结构进行了表征。以扁桃酸及其衍生物、几种手性药物为模型对映体，通过1H-NMR测定，系统研究了脱氢枞酸/胺基手性离子液体的对映体选择性识别作用。结果表明，手性阳离子结构及阴离子类型对其对映体识别性能及对映体适应广谱性有显著影响。采用密度泛函方法、约化密度梯度模型分析了几种手性离子液体-药物对映体体系相互作用的结合能、焓变、自由能变化及分子间的弱相互作用，表明手性离子液体与对映体间的氢键、静电相互作用是其选择性手性识别的主要作用力模式。在上述基础上，项目以脱氢枞酸/胺基离子液体为手性萃取剂、固定化的脱氢枞酸/胺基离子液体为手性吸附介质，研究了几种药物消旋体的萃取、吸附分离，缬沙坦的对映体选择性萃取及普萘洛尔消旋体的手性吸附分离取得了一定效果。本项目对松香酸基手性离子液体在药物对映体分离方面的应用提供了较好的研究基础。