基于脱氢枞酸基大环化合物的药物对映体手性萃取拆分

Chiral resolution of drug enantiomers is an important method for the preparation of enantiopure compounds, but in practice the means of chiral separation on industrial scale are scarce. Chiral enantioselective extraction, which combines the concepts of enantiomeric recognition and traditional solvent extraction, is a potential and most likely method for the chiral separation of enantiomers in bulk due to its high enantiomers versatility and easily being scaled-up. In this research, based on the molecular recognition and structural characteristics of macrocyclic compounds, such as pillararenes and cucurbiturils, the dehydroabietic acid (DHAA),which is a resourceful and natural optically pure compound, is employed as an enantiopure precursor to synthesize DHAA-based macrocyclic compounds for the resolution of drug enantiomers via chiral extraction. The UV, IR, CD spectra as well as NMR are employed to determine the structure-chiral recognition relationship of DHAA-based macrocyclic compounds according to the intermolecular interaction between the DHAA-based macrocyclic compounds and the selected model drug enantiomers with special structure features, and further to clarify the extraction mechanism of enantiomer using DHAA-based macrocyclic compound as an extractant. Moreover, the thermodynamic and kinetic behavior of model drug enantiomers in chiral liquid-liquid extraction system of some DHAA-based macrocyclic compound are investigated to understand the factors that influence the chiral separation effects of enantiomers. These works will be most useful for DHAA-based macrocyclic compounds used to resolution of drug enantiomers via chiral extraction on industrial scale.

药物对映体拆分是目前制备光学纯手性药物的主要方法，但药物对映体工业规模拆分的手段有限。将手性识别与溶剂萃取相结合的对映体手性萃取拆分，适应范围广，便于工业放大，是一种潜在的、最有可能用于对映体工业规模手性拆分的方法和技术。项目拟以资源丰富的天然手性化合物脱氢枞酸（DHAA）为手性源，基于柱芳烃、瓜环大环化合物的分子识别作用及结构特点，合成DHAA基手性大环化合物用于药物对映体手性萃取拆分。利用紫外、红外、圆二色光谱及核磁共振等手段，研究DHAA基大环化合物与几种具有典型结构特征的药物对映体模型化合物的相互作用，确定其手性识别能力与结构间的关系及对映体手性萃取拆分机制，筛选出合适的DHAA基大环化合物手性萃取剂，进一步阐明其手性萃取分离药物对映体的热力学和动力学行为，弄清手性萃取分离过程的影响因素，为药物对映体的DHAA基大环化合物手性萃取拆分工业应用提供实验和理论依据。

药物对映体拆分是目前制备光学纯手性药物的主要方法，手性拆分剂的选择是药物对映体拆分的关键。项目以脱氢枞酸（DHAA）为手性源，基于DHAA结构中的羧基和芳环，合成了系列DHAA酯、DHAA手性固定相、DHAA基手性大环化合物等，探索了合成的手性拆分剂对20种典型药物对映体的手性识别能力。研究结果表明，采用非对映体结晶法，DHAA和12,14-二硝基脱氢枞酸对普萘洛尔对映体具有较好的拆分效果，对布比卡因有一定的拆分能力，且拆分效果受溶剂类型及用量、拆分剂用量及结晶温度影响较大；合成了系列DHAA酯，构筑含DHAA酯的手性液-液萃取体系对普萘洛尔、布比卡因和氧氟沙星对映体具有一定的手性萃取拆分能力，且拆分能力受酯浓度及碳链长度影响；合成了DHAA基手性大环化合物，其中DHAA-β-CD对布比卡因、普萘洛尔、扁桃酸、布洛芬、缬沙坦等药物对映体的包合拆分、手性选择性吸附拆分效果差，但以DHAA-β-CD为手性溶剂化试剂进行NMR分析，结果表明DHAA-β-CD对含-COOH类手性药物对映体均没有识别作用，但是对分子结构中含醇-OH、-NH-、末端苯环类的药物对映体存在良好的手性识别性能，识别机理主要基于主客体分子间的包合、氢键、π-π作用等，且溶剂类型对识别效果的影响至关重要，低极性非质子溶剂有助于主客体分子之间的手性识别；制备了四种“刷型”DHAA基手性固定相，静态吸附结果表明DA-CSP对普萘洛尔对映体具有一定的手性选择性吸附效果，DA-CSP和DChA-CSP对布比卡因对映体具有一定的色谱拆分能力。上述研究结果为DHAA基手性衍生物用于手性药物对映体的拆分提供了实验和理论依据。