PKCδ参与调控胰岛β细胞脂性凋亡的机制研究

Lipotoxicity-induced pancreatic β cell dysfunction is a critial component in the pathogenesis of diatetes, although the mechanisms of lipoapoptosis in β cells are still very fragmentary and the details remain to be further examined. Our previous work observed that TRB3 mediated FFAs-induced INS-1-derived cell apoptosis in vivo and in vitro via PKCδ activation and nuclear accumulation. This study aims to detect PKCδ activation and nuclear accumulation/translocation in β-cell specific PKCδ knockout mice and PKCδ stable knockdown β-cell, and elucidate its molecular mechanism in vivo and in vitro. To sum up, we do this research aiming to provide novel insights into the mechanism in lipoapoptosis in pancreatic β cells, and explore findings can be incorporated into a new potential therapeutic approach for the treatment of T2DM.

在2型糖尿病中，β细胞凋亡与脂毒性密切相关，但其具体分子机制尚未明确。针对胰岛β细胞脂性凋亡过程中相关分子的干预可能遏制或延缓β细胞的凋亡，从而有助于延缓2型糖尿病的发生与发展。本课题组通过前期建立体外和体内模型模拟胰岛β细胞在高脂情况下的凋亡，发现游离脂肪酸通过内质网应激而上调TRB3的表达，上调的TRB3通过促进PKCδ的活化及核转位导致了胰岛β细胞的凋亡。本研究拟应用PKCδ特异性基因敲除小鼠动物模型及稳定敲降PKCδ的胰岛β细胞系，在体内及体外分析PKCδ对胰岛β细胞的脂性凋亡的影响，阐明PKCδ介导胰岛β细胞脂性凋亡的分子机制，以期为探索糖尿病防治的新靶点，新途径提供实验和理论依据。

脂毒性导致的胰岛β细胞功能衰竭是2型糖尿病发病的一个重要环节,但相关分子机制还不十分清楚。针对这一过程相关分子的干预可能遏制或延缓β细胞的凋亡，从而有助于延缓2型糖尿病的发生与发展。PKCδ是蛋白激酶C家族中的一种亚型，在不同组织细胞中参与了细胞凋亡或增殖。我们前期研究发现，PKCδ参与了TRB3介导的胰岛β细胞脂毒性凋亡。在该项研究工作中，我们进一步阐明了PKCδ在游离脂肪酸（FFA）诱导胰岛β细胞凋亡中的作用及相关分子机制。首先我们发现胰岛β细胞PKCδ的表达能够被FFA所诱导，且这一过程伴随着β细胞凋亡的增加。而敲降PKCδ的则可以减少FFA诱导的胰岛β细胞凋亡。分子机制研究发现，高脂情况下PCKδ激活后，进而通过抑制促进了 FoxO1 核内转移从而介导了β细胞的凋亡。此外，PKCδ通过抑制 FoxO1 由胞核向胞浆的转位进而增加 FoxO1 与其他凋亡相关蛋白的协同表达，加速了细胞凋亡进程。与此同时，我们建立了胰岛β细胞STZ-裸鼠肾包膜移植动物模型，在该模型中我们进一步证明了PKCδ介导了FFA诱导的胰岛β细胞凋亡；同时在动物水平已验证了通过干预 PKCδ活性可减弱胰岛β细胞脂性凋亡。以上这些工作加深了我们对糖尿病情况下胰岛β细胞凋亡分子机制的认识，为2型糖尿病的防治提供了新的靶点。