SHP2对肝癌进展的调控及相关临床研究

Recurrence, metastasis and chemo-resistance lead to the poor prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC) worldwide. It has been critical to identify novel therapeutic and prognostic target and bio-marker of HCC. Our previous study demonstrated the over-expression of SHP2 in human HCC tissues and its correlation with patient prognosis, which indicates the potential role of SHP2 in HCC progression. In this project, we will investigate the role of SHP2 on HCC growth and metastasis, and the regulation of SHP2 on liver cancer stem cells using several HCC cell lines and visualized HCC metastasis model. Based on the regulation of Ras/Raf/MAPK and PI-3K/Akt pathway by SHP2, the underlying molecular mechanisms will be further explored, and validation will be performed using hepatocyte specific shp2 conditional knock-out mice. A large cohort of more than 300 HCC cases will be utilized to analyze the correlation of SHP2 expression with the prognosis and therapeutic agent sensitivity of patients. The results will not only shed new light on the mechanism of HCC progression, but also provide new bio-marker and target for the prognosis and therapy of HCC patients.

肝癌复发转移率高、放化疗不敏感、预后极差，寻找干预靶点和预后标志物是当前肝癌研究的重要内容。前期我们发现酪氨酸磷酸酶SHP2在肝癌中高表达并且与病人的预后相关，提示SHP2在肝癌的进展中发挥一定作用。本项目将利用多种特征性肝癌细胞模型和可视化活体肿瘤转移检测系统深入地研究SHP2对肝癌恶性表型的调控。从SHP2对Ras/Raf/MAPK和PI-3K/Akt通路的调控入手，阐明其调节肝癌生长和转移的机制；从SHP2对β-catenin的调控入手揭示其对肝癌干细胞的调控，并利用shp2肝细胞条件性敲除小鼠进行验证。通过对大规模肝癌样本及其临床病理资料和随访信息的全面分析，揭示SHP2与肝癌临床病理特征和患者预后的关系，阐明SHP2作为肝癌预后判定标志物和用药指征的应用价值。本项目的研究成果可望为肝癌的诊断和治疗提供新的靶标。

肝癌复发转移率高、放化疗不敏感、预后极差，寻找干预靶点和预后标志物是当前肝癌研究的重要内容。前期我们发现酪氨酸磷酸酶SHP2在肝癌中高表达并且与病人的预后相关，提示SHP2在肝癌的进展中发挥一定作用。本项目中，我们利用多种特征性肝癌细胞模型和可视化活体肿瘤转移检测系统，深入研究了SHP2对肝癌恶性表型的调控，结果发现SHP2不但在肝癌中高表达，在肝癌的转移灶中表达进一步升高，而且表达水平与肝癌的分化相关。功能方面，SHP2过表达促进了肝癌细胞的增殖和转移，也促进了肝癌干细胞的自我更新能力。通过系统的机制研究我们发现，SHP2通过活化Ras/Raf/MAPK信号通路促进肝癌的生长，通过激活PI-3K/Akt信号通路促进肝癌的转移，而SHP2对b-catenin活化促进了肝癌干细胞的扩增。部分结果我们还利用shp2肝细胞条件性敲除小鼠进行了验证。在临床相关研究中，我们通过对大规模肝癌样本及其临床病理资料和随访信息的全面分析，揭示了SHP2与肝癌临床病理特征和患者预后的关系，阐明SHP2作为肝癌预后判定标志物和用药指征的应用价值。本项目的研究成果可望为肝癌的诊断和治疗提供新的靶标。首本项目资助发表十分以上论著3篇，5分以上综述2篇，申请并获授权国家专利3项。