肌源性鸢尾素分泌在丰富环境促进脑缺血后血供重塑中的作用研究

Restoration of blood supply by angiogenesis and CBF (cerebral blood fluid) remodeling is the premise of functional recovery in post-ischemic brain. We found that EE (enriched environment) improved angiogenesis and CBF remodeling in ischemic cortex. However, it is still not clear that how the local impairment in brain is ameliorated through systemic perturbations, such as EE. Our previous studies showed that EE increased voluntary activity level. Irisin, a hormone secreted by skeletal muscle during exercise, was found recently that can promote angiogenesis in Zebrafish embryo and in vitro. Here, we use skeletal muscle endocrine to bridge EE treatment and cerebral angiogenesis in post-ischemic brain. We will implement the program by 3 steps: 1. to determine whether exposure to EE can promote the Irisin level in skeletal muscle, circulation and brain tissue in the post-ischemic rats and CBF recovery after stroke; 2. to investigate the role of endocrine-derived Irisin in EE-mediated cerebrovascular regeneration. 3. to examine whether Irisin can provide direct angiogenesis-promoting effects on adult ischemic brain. Based on the program, we intend to elucidate the effect of myogenic Irisin on CBF remodeling after cerebral ischemic injury, as well as the endocrine pathway of “EE-exercise-skeletal muscle-Irisin-brain” in stroke rehabilitation. Our results may provide the experimental reference for the theory of EE-induced CBF remodeling after cerebral ischemic injury.

脑缺血损伤后，血供的恢复和重塑是神经功能恢复的前提。丰富环境可以促进缺血损伤后皮层的血管再生和血供重塑，但是这种物理方法对大脑的作用途径还不清楚。我们研究发现，丰富环境在促进大鼠自主运动的同时也增加了脑组织中的鸢尾素含量，而鸢尾素是骨骼肌运动时分泌的一种激素，生理条件下可以促进血管新生。因而本课题将骨骼肌鸢尾素内分泌作为切入点，研究丰富环境介导分泌的鸢尾素对脑缺血后血供重塑的作用。本课题拟从三个层面进行研究：1.评估脑缺血大鼠神经功能恢复和血供重塑与血清和脑组织中鸢尾素表达丰度之间的关系；2. 研究内分泌来源的鸢尾素在丰富环境介导的脑血管再生中的作用程度；3. 证实鸢尾素对脑缺血后血供重塑的直接作用。以期阐明肌源性鸢尾素对脑缺血损伤后的血供重塑作用，以及脑卒中康复中“丰富环境-运动-骨骼肌-鸢尾素-脑”的内分泌作用途径，为进一步完善丰富环境对脑缺血损伤后的血供重塑理论提供实验依据。

缺血性脑卒中的发病原因在于脑血供的障碍，而其治疗的关键也在于脑血供的恢复。我们以Irisin作为切入点，研究骨骼肌分泌的Irisin对脑血管新生和脑血流重建的作用。我们发现：1. 丰富环境后的脑缺血大鼠运动功能和认知功能明显恢复，脑梗死体积也有减少。2. 丰富环境并有明确的血供重建作用，包括组织层面可以增加脑梗死周边区的血管密度，基础供血层面通过激光散斑技术发现可以增加脑梗死周边区血流量，通过胡须刺激发现重建的供血区域可以对外周刺激进行实时的血流速度响应，通过光谱成像发现重塑的脑血流具备功能层面的节律性波动。3.丰富环境可以促进大鼠的运动量，并同时增加了外周血清和脑梗死周边区域Irisin的表达。4. 在细胞实验中发现，丰富环境后的外周血清能够促进血管内皮细胞的生长。5. 给脑缺血损伤大鼠注射丰富环境后的血清，其脑梗死体积减小明显，说明血清中有某种因子具备脑保护作用。6. 给脑缺血损伤大鼠直接注射Irisin，其脑梗死体积减小明显，说明丰富环境后的血清介导的脑保护作用可能是通过Irisin发挥效应的。7.为了进一步验证“骨骼肌源性”的作用，通过外周肌肉电刺激，发现了和丰富环境相同的结果，包括血清和脑梗死周边皮层Irisin的表达增加，并且伴随相应的组织学和行为学的恢复。本研究基本验证了肌源性鸢尾素对脑缺血损伤后的血供重塑作用，以及脑卒中康复中“丰富环境-运动-骨骼肌-鸢尾素-脑”的内分泌作用途径。