模板控制下大环分子库的合成与肿瘤反凋亡药物靶标筛选的研究

肿瘤细胞中高度表达的反凋亡蛋白通过蛋白质-蛋白质相互作用，抑制细胞凋亡造成肿瘤耐药性，是抗癌药物研究的重要靶标。本项目以天然产物中广泛存在的大环分子为结构基础，通过一种前沿的有机化学技术：DNA模板控制，来解决大环分子库的合成问题。构建一系列结构多样的大环分子库，并在DNA模板控制下进行针对于反凋亡蛋白的筛选，以取得活性分子和药物构效关系。为克服在药物化学中蛋白质-蛋白质相互作用"不可药化"的困难，探索药物研究中新的途径，从有机化学的角度上进行创新性的研究。

肿瘤细胞中高度表达的蛋白质通过蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质-核酸相互作用，抑制细胞凋亡，促进肿瘤生长，造成肿瘤耐药性和侵袭性，是靶向型抗肿瘤药物研究的重要靶标。本项目以天然产物中广泛存在的环状分子为结构基础，通过一种前沿的有机合成技术：DNA 模板控制下的有机合成，来解决大环分子库和天然产物分子库的合成问题。通过构建一系列结构多样的分子库，在 DNA 模板控制下进行对于肿瘤细胞中重要靶点的筛选，以取得活性分子和药物构效关系。为进一步探索药物研究中新的途径，从有机化学的角度上进行创新性的研究。.首先，本项目发展了一种新颖的 DNA 模板控制技术，通过利用特殊碱基 deoxyinosine (I) 的碱基配对的“非选择性”，设计了一种“通用模板 (universal template)”，从而能够仅仅以一个 DNA 模板，来构建整个DNA 编码的分子库，而不论体系中有多少个不同的化合物和不同的编码。 该技术克服了现有技术在模板设计和合成上的一个瓶颈问题。第二，利用通用模板和 DNA 编码，我们合成了两种类型的化学多样性分子库：多肽大环分子库和基于唾液酸结构骨架的天然产物类似物分子库。现在分子库的化合物数量已经达到 20,000 以上。我们进行了对这些分子库的质谱表征，确认了分子库的合成质量。第三，我们进行了这些分子库对蛋白质靶点的筛选工作。在对模型蛋白质 streptavidin，CA-II 的筛选验证了单一模板技术的适用性之后，对恶性肿瘤相关靶点 BRD4 的筛选发现了针对这一靶点的构效关系 (SAR) 和一系列结构新颖，能够和 BRD4 选择性结合的大环分子。最后，我们将单一模板技术中的光裂解连接基团的策略进行延伸，发展了一种高通量进行化学反应成键的筛选方法。.总之，本项目的研究成果提供了一种新颖的DNA模板控制下分子库合成技术，获得了 DNA 编码的大环分子和天然产物分子库。该技术的文章发表之后也获得了一定认可。被称为该领域中的一个“breakthrough” 和 “JACS Spotlight”，“The Scientist” 杂志的报道。相关分子库的筛选结果获得了针对 BRD4 这一重要靶点的全新构效关系和选择性结合的大环分子化合物。这些成果均为本项目的进一步延伸，进行针对 BRD4 和其他药物靶点的抑制剂研究和深入的药物化学的研究提供了良好起点。