聚合物复合物层层组装膜多药物可控程序释放研究

One of the challenges of drug delivery is controlled programmable release of multi-agents. The layer-by-layer (LbL) assembly technique, a versatile way for designing and fabricating films with precisely controlled composition and structures, is going to provide a promising way to achieve this goal. The key issues are how to fabricate films with high loading capacity and how to manipulate the mixing of layers. In this project, biodegradable polymeric complexes are taken as the building blocks for fast-fabricating of LbL films with high loading capacity. Furthermore, the mixing of layers will be tailored by two different ways in order to set the therapeutics at certain positions in the films and release them in a controlled programmable way: on the one hand, cross-linked polymeric complexes with high structural stability and low diffusion ability are taken as the vehicles for multi-agent drug delivery; on the other hand, barrier layers of self-crosslinked monolayers or LbL assembled multilayers based on covalent bonding are added. Besides, cell culture studies will be carried out in order to evaluate the synergetic effect of drugs on the basis of regulating the kinetics of release. The research in this project will contribute to the application of multi-agent drug delivery in biomedical and tissue engineering fields.

多药物可控程序释放是药物缓释所面临的新的挑战。层层组装技术具备灵活性、可设计性、膜组成和结构精确可控的特点，将为实现这一目标提供一条有效途径。其中的关键问题是如何获得具有高负载能力的复合膜，并能够对层间的复合程度进行调控。本项目拟采用可生物降解的聚合物复合物为构筑基元来快速制备具有高负载能力的层层组装膜，并通过两种方式来调控层间的复合程度，最终实现多种药物在膜内的精确定位和可控程序释放：一种是选用结构稳定性好、扩散能力低的交联聚合物复合物为药物缓释的载体，另一种是增加基于共价键的层层组装膜或可自交联的自组装单层膜为阻隔层。此外，在进行释放动力学调控的基础上，用细胞实验来评估药物之间的协同作用的效果。本项目的研究可为药物缓释在生物医疗和组织工程领域的应用提供帮助。

聚合物复合物层层组装将为多药物可控程序释放提供一条有效途径。为了实现药物分子在膜内的定位，必须对药物缓释载体材料进行精心设计，使其既能具备高负载能力，又能有效调控膜内的层间复合。为此，我们制备了多种聚天冬氨酸（PASP）/有机粘土复合吸水性树脂，研究了粘土的引入及其种类对复合吸水性树脂的吸水倍率、耐盐性、温度敏感性、pH响应性以及热稳定性等各项性能的影响。探讨了有机粘土的作用机理：用3-氨基丙基三乙氧基硅烷（KH550）修饰的有机粘土通过其表面的氨基参与聚琥珀酰亚胺（PSI）的开环反应从而以共价键方式连接到PAsp分子链上；当同一有机粘土粒子上有两个或多个氨基参与反应时，有机粘土便可起到交联点的作用，从而增加PAsp复合吸水性树脂的交联度。这一研究提供了一个简单有效的制备复合吸水性树脂的方法，并且使各组分界面之间的相互作用得到改进。.另外，用3-氨基丙基三乙氧基硅烷（KH550）对PSI进行接枝可得改性聚琥珀酰亚胺（KPSI），以此为基础可以合成多种改性聚天冬氨酸(KPAsp)复合吸水性树脂，包括KPAsp/介孔分子筛MCM-41复合水凝胶，KH550&乙烯基三乙氧基硅烷(A151)联合改性PAsp/聚丙烯酸复合吸水性树脂，KPAsp与羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇或聚(丙烯酸-co-丙烯酰胺)的互穿网络水凝胶。. 最后，我们进行了PAsp层层组装膜的制备及药物缓释性能研究，取得如下结果：1. 实现了PAsp/壳聚糖纳米复合膜的快速制备。2. 研究了PAsp/支化聚乙烯亚胺（b-PEI）层层组装膜对同种电荷双模拟药物的负载缓释性能。发现与浸泡负载方式相比，采用层层组装负载方式时第一种药物非但不会阻碍第二种药物的负载，反而明显地提高了第二种药物的负载速度。这一结果的取得与聚合物复合物层层组装膜指数增长的特性是分不开的。3.不同电荷双模拟药物也可实现在同一膜内的共同负载，改变组装过程中溶液的参数和组装的顺序，负载缓释行为有明显的不同。