电针通过内源性大麻素系统抑制急性痛慢性化的神经生物学机制

Electroacupuncture（EA） has significant effect on acute pain for a long time, but it hasn't solved the clinical problem of long-term recurrent of pain after chronification of acute pain. Diffuse injury inhibitory controls (DNIC) refers to when noxious stimuli apply on a particular region of the body, the analgesic effect can be observed in any other region. It is now recognized as a reliable indicator to predict chronic pain events risk. Process of chronification of acute pain may relate to gradually impaired DNIC function. In preliminary study, we found that EA significantly improved gradually impaired DNIC function of knee osteoarthritis in rats, and raised levels of endocannabinoid and cannabinoid receptor. On this basis, using a combination of clinical and basic research in the project, we will study whether EA can enhance the function of endogenous cannabinoid system, activate central CB1 receptor and enhance the function of DNIC (Fu Zheng), or activate peripheral CB2 receptor, reduce the release of proinflammatory cytokines (Qu Xie), and then inhibit the decline of DNIC function, thus supress chronification of acute pain. Our study will provide a new theoretical basis and therapeutic strategies for clinical applications of EA treating chronification of acute pain.

长期以来电针治疗急性痛效果显著，但并未解决急性痛慢性化后疼痛反复发作的临床难题。弥漫性伤害抑制性控制系统（DNIC）是指作用在身体某个区域的伤害性刺激可在任何其他区域观察到镇痛效应，是目前公认的预测慢性痛发病风险的指标，急性痛慢性化的过程可能与DNIC功能的逐渐受损有关。我们的前期工作表明，电针显著改善膝骨关节炎大鼠受损的DNIC功能，并上调内源性大麻素及其受体的水平。本项目拟在此基础上，采用临床和基础研究相结合,首先明确电针对急性痛慢性化过程中受损DNIC功能的改善作用,制定出遏制急性痛慢性化的最佳电针治疗方案；其次，引入多种大麻受体基因敲除小鼠，研究电针能否通过增强内源性大麻素系统功能，激活中枢CB1受体，增强DNIC功能（扶正），激活外周CB2受体，减少致炎细胞因子的释放（祛邪），抑制DNIC功能的减退，从而遏制急性痛慢性化，为电针治疗急性痛慢性化的临床应用提供新的思路和治疗策略。

针刺镇痛的临床随机对照试验研究证实，电针可以缓解慢性痛，但其作用机制目前尚不清楚。本项目采用膝骨关节炎动物模型，研究电针对急性痛慢性化过程中弥漫性伤害抑制性控制（DNIC）功能的影响，发现电针对急性痛慢性化过程中受损的DNIC功能有逆转作用，筛选出最佳电针刺激参数是2Hz +1mA。在机制方面，以内源性大麻素系统作为切入点，发现2Hz+1mA电针显著升高膝骨关节炎组小鼠中脑CB1受体mRNA和蛋白的表达，而中脑CB2受体mRNA和蛋白的表达在各组没有显著性差异。延髓和脊髓CB1和CB2受体蛋白的表达在各组没有显著性差异。2Hz+1mA电针显著升高膝骨关节炎小鼠中脑2-AG的含量，而AEA的含量在各组中没有显著性差异。谷氨酸和GABA能神经元上的CB1受体均参与2Hz+1mA电针镇痛作用，但只有GABA能神经元上的CB1受体参与电针改善DNIC功能的作用。条件性敲除GABA而不是谷氨酸能神经元上的CB1受体，能够翻转2Hz+1mA电针升高延髓5-HT含量的作用。提出电针通过上调中脑内源性大麻素2-AG的含量，激活中脑导水管周围灰质的GABA能神经元上的CB1受体，升高延髓5-HT的含量，改善急性痛慢性化过程中受损的DNIC功能。此外，电针能激活膝关节半月板成纤维细胞上CB2受体，通过抑制致炎细胞因子IL-1β的表达，部分改善急性痛慢性化过程中受损的DNIC功能。