血糖变异性对冠脉支架植入后新生内膜的影响及线粒体自噬的作用机制研究

Coronary heart disease is one of the most serious diseases threatening human health. With the development of interventional therapy and the improvement of drug therapies, the prognosis of coronary heart disease has been improved, but it is still not optimistic. Diabetes is an important risk factor for coronary heart disease and is also a great risk of coronary heart disease. We found in recent years that blood glucose variability (glucose fluctuation) is more dangerous than sustained high blood glucose. The recent studies about the correlation between blood glucose variability and prognosis of patients with diabetes showed that higher blood glucose variability was related to higher major adverse cardiac events and worse of the prognosis; However, the effect of glucose variability on the prognosis of patients after coronary stent implantation and the pathogenic mechanism are not clear. They needs to be clarified. Our study aimed to explore the effect of blood glucose variability on neointimal proliferation after stent implantation, correlation with the prognosis, and mitochondrial autophagy mechanisms by the clinical patients, experimental animal model and cell culture, using real-time continuous glucose monitoring system, optical coherence tomography, dual fluorescence indicator system autophagy and other advanced technologies and methods. It will provide a new prognostic risk assessment index and the new target for the treatment of patients with coronary heart disease complicated with diabetes after stents implantation, and provide a theoretical basis and clinical treatment strategies to further improve the prognosis of patients with coronary heart disease.

冠心病是严重威胁人类健康的主要疾病之一，随着介入治疗和药物治疗的发展，冠心病的预后有所改善但仍不容乐观。糖尿病是冠心病的重要危险因素，是冠心病的等危症，近年发现血糖波动即血糖变异性比持续高血糖更具危害性。在糖尿病血糖变异性与冠心病的预后相关性研究发现，血糖变异性越大，主要不良心脏事件发生率越高，预后越差；但血糖变异对冠状动脉支架植入术后患者预后的影响以及致病机制并不清楚，亟待阐明。本项目通过临床病例，动物实验模型和细胞培养三个层次，采用实时动态血糖监测系统，光学相干断层成像，双荧光自噬指示体系等先进技术和方法，拟明确糖尿病血糖变异性对支架植入后新生内膜的影响，与预后的相关性，以及线粒体自噬的可能作用机制，旨在为临床冠心病合并糖尿病支架术后患者提供新的预后风险评估指标和新的治疗靶点，为进一步改善冠心病患者的预后提供理论依据和临床治疗策略。

冠心病是严重危害人类健康的主要疾病之一，糖尿病与冠心病关系密切，是冠心病的等危症。冠状动脉介入治疗是冠心病的主要治疗方法，显著改善预后，但合并糖尿病患者预后仍差。血糖变异性作为糖尿病的新型控制指标日益受到关注，其对冠心病介入治疗后新生内膜增生的影响以及线粒体自噬的参与机制尚不清楚。本项目通过临床—细胞—大动物三个层次逐步深入研究血糖变异性对冠心病介入治疗后新生内膜增生的影响和线粒体自噬介导炎症的参与机制。临床研究显示，与非糖尿病急性心肌梗死比较，糖尿病急性心肌梗死促炎因子表达显著增多；冠状动脉介入治疗病情稳定出院后家中自测血糖的变异程度越大，冠状动脉钙化程度越重，主要不良心脏事件发生率越高。糖尿病动脉粥样硬化猪模型研究显示，冠状动脉支架植入后，血糖变异程度越大，新生内膜增生程度越重，线粒体自噬分子（Becn1、LC3B）表达水平越低，促炎因子（NLRP3）表达越多，抑炎因子（G3BP1）表达越低。细胞研究显示，与血糖低变异组比较，血糖高变异组促炎因子（NLRP3）表达显著增加，抑炎因子（G3BP1）表达显著下降，自噬诱导剂雷帕霉素能够逆转血糖高变异性的作用，自噬抑制剂3甲基腺嘌呤能够进一步增加促炎因子表达，提示自噬对炎症具有调控作用。我们得出结论，血糖变异性是继空腹血糖，餐后血糖，糖化血红蛋白之后第四个重要的血糖控制指标，血糖的变异性比持续高血糖更具危害性，血糖变异性可能成为冠状动脉病变进展和斑块不稳定性的独立预测因素，线粒体自噬调控的炎症反应参与血糖变异性对冠状动脉介入治疗后动脉粥样硬化的进展和斑块的易损性。相关成果发表文章10篇，SCI收录7篇，中文核心期刊3篇。本项目的研究成果为线粒体自噬-炎症相关治疗冠心病药物的研发、冠心病合并糖尿病行冠状动脉介入治疗预后评估体系的建立提供依据，并促进冠心病和糖尿病共病综合管理理念的更新与实践，因而具有十分重要的科学价值和社会意义。