MOG1：治疗Nav1.5钠离子通道功能缺失相关性心律失常的新策略

The Nav1.5 channel which is encoded by the SCN5A gene is the major cardiac voltage-gated sodium channel. A variety of fatal arrhythmic disorders(such as Brugada syndrome, cardiac conduction disease, etc) are associated with the sodium channel loss of function. However, untill now no effective treatments are available for these disorders. Our previous study demonstrated that MOG1 increased sodium current densities by enhancing Nav1.5 trafficking to plasma membranes. MOG1 can rescue defective trafficking of some Nav1.5 mutations in Brugada syndrome and sick sinus syndrome. In this project, we will further study the effect and safety of MOG1 on the Nav1.5 loss of function due to different mechanisms. We will also use Scn5a +/- mouse model to investigate how MOG1 regulates Nav1.5 in vitro or in vivo and evaluate the therapeutic effect of MOG1 on arrhythmias associated with Nav1.5 loss of function.

SCN5A基因编码的Nav1.5钠通道是心脏主要的电压门控性钠离子通道。研究表明很多致命性心律失常的发生（如Brugada 综合征、心脏传导性疾病等）和SCN5A突变后Nav1.5钠离子通道功能缺失有关。然而到目前为止，对于这类心律失常仍然缺乏十分有效的治疗。我们的前期研究发现MOG1蛋白能够通过增加Nav1.5钠通道蛋白往细胞膜上转运进而提高钠离子电流的密度，共表达MOG1蛋白能够拯救某些和Brugada综合征以及病态窦房结综合征有关的突变所致的Nav1.5钠通道蛋白转运障碍。本项目拟在前期研究的基础上，进一步研究MOG1蛋白对突变后不同机制所致的Nav1.5钠通道功能缺失的影响及机制，评估MOG1蛋白作用的有效性和安全性。并采用Scn5a +/-小鼠模型在体内和体外研究MOG1蛋白对心脏Nav1.5钠离子通道功能缺失的影响及其对相关性心律失常的治疗作用。

研究表明很多致命性心律失常的发生（如Brugada 综合征、心脏传导性疾病等）和SCN5A突变后Nav1.5钠离子通道功能缺失有关。我们的前期研究发现共表达MOG1蛋白能够拯救某些和Brugada综合征以及病态窦房结综合征有关的突变所致的Nav1.5钠通道蛋白转运障碍。本项目在前期研究的基础上，进一步研究MOG1蛋白对突变后不同机制所致的Nav1.5钠通道功能缺失的影响及机制，评估MOG1蛋白作用的有效性和安全性。并采用Scn5a +/-小鼠模型在体内和体外研究MOG1蛋白对心脏Nav1.5钠离子通道功能缺失的影响及其对相关性心律失常的治疗作用。我们选取3种不同机制所致Nav1.5钠离子通道功能缺失的突变，共转染MOG1蛋白后结果发现：增加MOG1蛋白的表达并不影响Nav1.5钠通道本身的电压门控特性，但能够通过增加Nav1.5钠通道蛋白向细胞膜表面的转运，从而提高膜表面钠离子通道蛋白的表达及钠电流密度，进而改善Nav1.5钠离子通道功能缺失。原代培养的Scn5a +/-小鼠心肌细胞经转染rAAV-MOG1后与转染rAAV-GFP的对照组相比钠离子峰电流密度明显提高，并且峰电流密度接近另一对照组（转染rAAV-GFP的原代培养的野生型小鼠心肌细胞）的钠离子峰电流水平。各组原代培养的心肌细胞钠离子通道动力学、晚钠电流、钙离子电流、瞬时外向钾离子电流及动作电位均没有明显差异。各组小鼠尾静脉分别注射rAAV-MOG1或rAAV-GFP（作对照），通过记录各组小鼠体表心电图我们发现Scn5a+/-组小鼠与野生型小鼠相比心率减慢，P波时间、PR间期及窦房结恢复时间明显延长，小鼠Millar心内导管刺激能够诱发室性心动过速。尾静脉注射rAAV-MOG1后，Scn5a+/- + MOG1组小鼠心率加快，P波时间、PR间期及窦房结恢复时间缩短，心内导管刺激偶能诱发室性心动过速，且频率及时程均明显减低。综上所述，我们的研究表明MOG1蛋白能够拯救Nav1.5通道蛋白运输和表达障碍，从而改善某些特定机制所致的Nav1.5钠离子通道功能缺失，其作为新策略用于治疗Nav1.5钠离子通道的功能缺失相关性心律失常是非常有效并且安全的。本研究为临床上防治以Nav1.5钠离子通道功能缺失为主要表现的心律失常提供新的思路，为研究和开发新的药物或进行基因干预治疗提供全新的理论基础。