借助有机催化的分子内Michael加成反应构建手性环状结构及α-Lycorane全合成研究

With new-designed organo-catalyzed intra-michael reaction, two types of key chiral cyclic units will be constructed with high enentioselectivities. A series of chiral cyclic compounds, chiral unnatural cyclic amino acids will be efficiently synthesized via the obtained chiral cyclic units. By these methodologies, the enantioselective partial synthesis of (-)-Ajmalicine will be addressed, and the enantioselective total synthesis α-Lycorane will be discovered as well.

设计两类有机小分子催化的分子内Michael加成反应，高对映选择性地构建两类手性环状化合物母体，为手性环状化合物、环状非天然氨基酸与天然产物的进一步合成提供了一条简洁、高对映选择性的新途径。同时通过手性杂环，完成(-)-Ajmalicine对映选择性的半合成与α-Lycorane对映选择性的全合成研究

手性环广泛存在于生物活性天然产物和药物结构中，也是有机合成的关键中间体。有机催化的Michael加成反应是构建该类结构有效地途径。本项目通过有机小分子二级胺催化的Michael加成反应，高产率、高对映选择性地构建两类手性五元与六元环，为手性环、非天然氨基酸与手性药物的进一步合成提供了一条简洁的新途径。第一部分研究中尝试了手性二级胺催化构建六元环。发现一个新颖的二级胺催化的多米洛Michael/retro-oxa-Michael/Michael/Aldol 反应。在对反应机理进行探讨的基础上高产率、高对映选择性地合成13个手性六元环。第二部分研究中尝试了手性二级胺催化构建五元杂环。发现一个通过多米洛cross-Metathesis/aza-Michael反应直接构建五元杂环的方法。在研究中我们考察了布朗酸的酸性对二级胺催化的aza-Michael加成反应的影响，发现弱酸（苯甲酸）可以得到分子间缩合的产物，而强酸（磷酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸）则会发生Boc迁移的现象，最后发现对硝基苯甲酸是高效的布朗酸，它可以选择性地促进多米洛共轭加成反应，高产率、高对映选择性地得到手性五元杂环。进一步我们合成10个反应产物验证了该方法的适用性。第三部分尝试通过有机小分子催化的方法完成西他列汀一水磷酸盐简洁的全合成研究。考察了不同的转化N,O-半缩醛为N-Boc保护的氨基酸的反应条件，高效、简洁地完成西他列汀一水磷酸盐简洁全合成。这些新型不对称加成反应的发展和合成应用，对有机合成方法学和手性药物合成均有重要价值和意义。