微粒制剂干法包衣过程中聚合物粒子包覆及成膜过程研究

干法包衣技术（dry coating）是20世纪发明并引入药物制剂领域，近几年，干法包衣技术发展迅速，并广泛应用于药物制剂领域。本研究采用双螺杆挤出机以干法包衣技术制备大小在200微米，具有掩味、缓控释、生物粘附等功能性微粒，通过对包衣聚合物或药物粒子间作用力的测定，研究微观水平上各种干粘合剂或增塑剂对包衣效果的影响，进而总结出针对不同种包衣聚合物或药物的，适用于此种干法包衣技术的干粘合剂和/或增塑剂。在此基础上，研究包衣后聚合物的成膜过程。研究内容包括：以双氯芬酸钠、烟酸和非洛地平为模型研究对象的干法包衣工艺研究；低熔点蜡质材料与包衣聚合物相容性研究；应用原子力学显微镜研究不同干粘合剂对聚合物粒子间相互作用力；干粘合剂用量对增塑效果以及制剂的性质的影响；采用动态机械热分析法研究热处理成膜过程中聚合物动态力学及化学性能的变化，揭示聚合物的微观结构与终产品物理化学及生物性能之间的内在联系。

采用无溶剂挤出技术制备了阿奇霉素亲水凝胶骨架微粒、不溶性骨架微粒和溶蚀骨架微粒，对处方的释放度和释放机制进行了研究，最终筛选出载药量为40%(w/w) 的以乙基纤维素(ethyl cellulose, EC)为惰性载体的系统和载药量为20%(w/w)的以山嵛酸甘油酯(商品名: Compritol® 888 ATO)为惰性载体的系统。前者药物释放主要受孔道控制，后者药物释放受溶蚀和孔道协同控制，致孔剂的加入都会增加药物的释放。经过致孔剂的筛选，最终确定的EC系统的处方为AZI-EC-HPMC(40:40:20,w/w)，Compritol® 888 ATO系统的处方为AZI-Compritol® 888 ATO-F68(20:75:5,w/w)，两个系统的药物释放都符合一级动力学过程。粒径筛选最终确定的两个系统的粒径范围都为180～250 μm。.运用差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)、粉末X-射线衍射法(Powder X-ray diffraction,PXRD)和偏光显微镜法对AZI-EC-HPMC(40:40:20,w/w)和AZI-Compritol® 888 ATO-F68(20:75:5,w/w)系统中的药物晶型进行研究。试验结果表明在这两个系统中，药物以无定形状态存在。通过差示扫描量热法(DSC)、扫描电镜(SEM)、粉末x射线衍射(PXRD)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、热重分析(TGA)等方法考察了稳定剂Aerosil 200对载药微粒中AZI物理稳定性的影响。当AZI-Aerosil 200体系被疏水性材料（如：山嵛酸甘油酯）保护起来时，阿奇霉素与Aerosil 200之间存在的氢键显著提高了无定型阿奇霉素的物理稳定性。在此基础上又对Aerosil 200对双硫仑物理稳定性的影响进行了初步研究。结果显示，通过与Aerosil 200干法共研磨前处理，显著提高了DSF的溶解度，并不发生药物的降解。Aerosil结构中的空隙对DSF晶体增长的限制以及Aerosil表面硅醇基与DSF之间氢键的相互作用是阻止DSF被提高的溶解度发生回落的稳定因素，为后续的研究奠定了基础。根据本课题研究相关内容拟发表SCI文章3篇，现已发表2篇，1篇修回，并培养硕士研究生2名。