抑制BET蛋白功能对心梗预后影响的表观遗传机制研究

Acute inflammatory response has been associated with myocardial infarction (MI). Ischemic myocardium displays biphasic monocyte subsets recruitment after MI. Pro-inflammatory monocytes dominate the first phase, which connected with removal of necrotic tissue; anti-inflammatory monocytes dominate the second phase, which connected with repairing injured myocardium. Hypercholesterolemia is atherogenic and augments blood pro-inflammatory monocytes simultaneously, which extends the first pro-inflammatory phase of MI secondary to atherosclerosis, and exacerbates ischemic injury. Moreover, MI induced acute inflammation accelerates chronic atherosclerotic inflammation and destabilizes the athero plaque and further raises the risk of re-infarction.It remains to be detected that first-phase anti-imflammation treatment will improve MI prognosis. BET proteins were found a decade ago and have been extensively studied recently. Accumulating data show that they are critical in genes transcriptional regulation. More recently, our group demonstrated that BET suppression down-regulates large numbers of inflammatory genes expression and extenuates atherosclerosis. Given the evidence that inflammation plays central role in MI, we hypothesize that BET inhibition will attenuate the first post-MI phase inflammation and improve its prognosis.

急性炎症在心梗病理过程起重要作用，但目前抗炎仍是心梗治疗盲区。最近发现心梗后炎症反应分两期：促炎单核细胞招募为主的第一期和抗炎单核细胞招募为主的第二期，第一期主要为坏死组织清除、第二期主要为损伤修复。 高胆固醇血症诱发动脉粥样硬化同时常伴循环促炎单核细胞显著增加，导致以此为基础的心梗第一期炎症反应过强、时间长，加剧了心肌细胞死亡。因此适度减轻第一期炎症反应而又不影响第二期损伤修复可能改善心梗病程。但由于缺乏合适的抗炎剂及对心梗炎症特点缺乏深入认识，限制了其抗炎治疗研究。 我们前期研究证实抑制BET蛋白功能下调了多种炎症基因表达，改善了小鼠动脉粥样硬化病程，首次发现通过调控表观遗传改善了心血管病预后。在此基础上，本项目用LDL受体缺陷小鼠建立心梗模型，利用新开发的BET抑制剂特异性减轻心梗后第一期炎症反应，观察对心梗近期与远期预后影响及其潜在机制。

本项目是基于前期本课题组在和哈佛医学院一项合作中发现BET蛋白在炎症基因转录中具有重要作用这一背景上引申出的研究假说。因为炎症反应在心梗发生发展过程中发挥关键作用，过强或者过度抑制炎症反应都有可能导致缺血心肌损伤加重。因此本课题组提出利用新合成的BET蛋白抑制剂JQ1适当抑制心梗炎症反应，达到改善小鼠心肌缺血损伤的目的。.本项目的主要研究内容是在细胞与小鼠水平观察抑制BET蛋白是否改善缺氧、缺血损伤。我们取得的主要研究结果如下：.1. 我们进一步证实抑制BET蛋白可以减轻炎症基因表达，减轻炎症反应。.2. 我们发现抑制BET蛋白可以减轻小鼠心肌缺血导致的心肌损伤。.3. 在这个课题研究过程中我们取得了一些本课题之外的新发现，包括BET蛋白调控了炎症microRNA转录、抑制BET蛋白改善了ANGII诱导的主动脉瘤，并且在这些研究领域已经发表相关研究文章。另外，我们也创造性的发现BET蛋白调控了Wnt通路及Hippo通路，从而丰富了这两条细胞信号通路的研究内容。.此外，在这个研究方向上，我们还获得了国家自然科学基金委的连续资助（2013、2014、2016、2018）以及湖南省化学与医学协同创新中心重点项目资助，为我们探索BET蛋白的功能提供了强有力的经济保障。.综上所述，我们已经取得的研究成果进一步推动了科学界对于BET蛋白参与表观遗传调控的认识，也为本课题组在国内及国际上BET蛋白研究领域赢得了一定声望。