基于早期创伤经历的HPA轴编程效应探讨补肾填精治法早期干预对PTSD易感性的影响及其“安神定志”的作用机理

The programming and its epigenetics modification of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis is one of the important mechanisms of enhanced susceptibility in adult to posttraumatic stress disorder(PTSD) resulted from the early life trauma(ELT). To take targeted intervention measures as early as possible has an important meaning in preventing and reducing the occurrence of PTSD after traumatic events in early life. In this program, single-prolonged stress(SPS) as an ELT was adopted in adolescence, meanwhile, Bushentianjing therapy(Guiluerxianjiao) was applied to intervene the programming of HPA axis and related key genes' expression and DNA methylationmodification in the process of adolescence to adulthood growth and development. The influence of ELT on the susceptibility of adult PTSD and the tranquilization effect of Guiluerxianjiao were discussed. The innovative research on early application of Bushentianjing therapy that could promote the recovery of neuroendocrine homeostasis thereby reducing the risk of PTSD, will not only further reveal the scientific value, features and advantages of Bushentianjing therapy in the prevention and therapy of mental diseases, but also provide scientific experimental evidence to build on the early and long-term safety model of PTSD's clinical treatment for the future.

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的编程效应及其有关表观遗传修饰是早期创伤经历（ELT）增强成年后创伤后应激障碍（PTSD）易感性的重要机制之一，在ELT发生后及早采取针对性干预措施，对预防和减少PTSD的发生具有重要意义。在本项目研究中，我们对生命早期（青少期）给予创伤性应激刺激（SPS），并在青少期至成年期成长发育过程中运用补肾填精治法方药（龟鹿二仙胶）对HPA轴编程及其相关关键基因表达和DNA甲基化修饰进行干预，探讨ELT对成年后PTSD易感性的影响以及补肾填精治法方药的“安神定志”效应。本课题对ELT及早运用补肾填精治法方药，通过促进机体神经内分泌稳态恢复，进而降低PTSD发生风险的研究，将有助于进一步揭示中医补肾填精治法方药在防治精神心理疾病中的科学价值和特色优势，同时也为今后建立预防和减少PTSD 发生的早期、长效、安全的临床防治模式提供科学依据。

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的编程效应及其有关表观遗传修饰是早期创伤经历（ELS）增强成年后创伤后应激障碍（PTSD）易感性的重要机制之一，在生命早期创伤性事件发生后及早采取针对性干预措施，对预防和减少PTSD的发生具有重要的意义。.在本课题研究中，以单一延长应激（SPS）为应激原，在大鼠30日龄时建立ELS模型，随后连续给与补肾填精治法方药（龟鹿二仙胶）至65日龄，观察补肾填精治法方药对ELS成年大鼠HPA轴编程和相关关键基因表达以及表观遗传的干预效应，探讨ELS对成年后PTSD易感性的影响以及补肾填精治法方药“安神定志”的作用及机理。.研究结果表明，龟鹿二仙胶早期干预可降低ELS对成年后PTSD的易感性。其作用机理涉及以下几方面：1.ELS大鼠在成年后出现自主活动降低、焦虑水平升高、短期和长期恐惧记忆增强的PTSD样行为学表现；龟鹿二仙胶早期干预可以提高大鼠自主活动能力、降低焦虑，降低恐惧敏感性。2.ELS使HPA轴发生异常的编程并持续到成年，表现为基础功能紊乱（基础ACTH、CORT升高）和负反馈抑制增强（DST中ACTH降低）；龟鹿二仙胶早期干预可以逆转ELS所致的HPA轴异常编程，抑制HPA轴负反馈增强。3.ELS对HPA轴调节作用机制主要表现在调节GR表达上，海马和下丘脑GR表达均上调，与HPA轴负反馈增强相关；龟鹿二仙胶早期干预主要通过降低海马和下丘脑GR表达来抑制HPA轴负反馈增强。4. ELS大鼠成年后下丘脑、海马和杏仁核NR3C1 、CRHR1、AVP、FKBP5、STAT5B基因启动子区域DNA甲基化水平均有改变，龟鹿二仙胶对此具有一定的调节作用。5.海马组蛋白乙酰化修饰结果表明，龟鹿二仙胶早期干预可调下调海马中HATs/HDACs比值以及AC-H3K9蛋白的表达。.本研究不仅有助于进一步阐释和揭示中医补肾填精治法在防治精神心理疾病中的科学价值及其特色和优势，同时也为今后建立预防和减少PTSD发生的早期、长效、安全的临床防治模式提供科学的依据。