用核医学分子影像技术研究乏氧相关的乳腺癌内分泌继发耐药

Hypoxia induce the resistance of radiation therapy and some chemotherapeutic agents . Our previous study has found that 18F-FMISO PET/CT could predict the de novo resistance of endocrine therapy in ER+（estrogen receptor positive） breast cancer. Application of a cutoff of TBR4h≥1.2 allowed prediction of 88% PDs. At the same time, there are also some evidences to support the relation between hypoxia and acquired resistance of breast cancer. This study combines molecular imaging and "Golden standard" of hypoxia ( micro PET/CT scan and OxyLite oxygen-sensitive electrode) to establish and select the acquired resistance xenograft model of ER+ breast cancer, in order to monitor the law of acquired resistance and the change of oxygenation in acquired resistance xenograft model and to provide evidences for treatment strategy in human breast cancer.

应用核医学特异性乏氧探针18F-FMISO预测实体肿瘤放化疗抵抗已经得到了广泛的认可，而在乳腺癌内分泌治疗抵抗方面的预测价值尚无报道。本研究的前期工作（包括细胞实验、临床研究）发现18F-FMISO可以预测ER+的乳腺癌原发性的内分泌抵抗，若以TBR4h 1.2为乏氧阈值，能预测88%的PD病灶。同时在后续的临床实践中，发现病灶的乏氧程度与继发性耐药也存在一定的相关性。 本研究在上述前期工作的基础上，进一步阐明乏氧与内分泌继发性耐药之间的关系，拟联合核医学分子影像手段及乏氧检测的"金标准"（microPET/CT+OxyLite Pro 氧敏感探针），在动物活体内动态监测乏氧相关的继发耐药行为，阐明乳腺癌继发耐药过程中氧合状态的动态变化规律，为临床内分泌治疗策略的制定提供参考。

结题摘要：本研究回答了前期试验观察的现象，即乏氧环境下培养的乳腺癌MCF-7细胞，对氟维司群耐药，而加入唑来磷酸则可以逆转耐药，那么，唑来磷酸通过何种机制/途径/通路达到抑制HIF-1α的表达？ 研究结果发现，唑来磷酸明显抑制野生型MCF-7细胞在缺氧环境中HIF-1α和RAS蛋白的表达及与耐药相关的信号通路关键蛋白pMAPK和pmTOR的表达（P<0.01），而PI3K和pAKT无明显变化(P>0.05)。提示唑来磷酸可能通过抑制RAS/MAPK/mTOR通路改善内分泌耐药。其次，影像学研究发现，HIF-1α表达与18F-MISO micro PET/CT显像结果不一致？ 后期拓展显像方式，加入了小动物专用7.0T MRI BOLD成像，利用 MIM软件将PET/CT/MRI图像进行融合，将慢性乏氧分型、分区分析，显像后取瘤免疫组化检测HIF-1α水平。结果显示，18F-MISO PET/CT显示的慢性乏氧（包括弥漫性乏氧或局灶性乏氧的乏氧区），都能在MRI BOLD参数上得以体现，△T2*能够反映慢性乏氧的存在，但不能反映程度。 HIF-1α检测受到较多影响，不能真实反应慢性乏氧的全貌。..除以以外，本研究进一步深入，采用国内唯一的、高端的质子重离子放疗技术，取得了较为重要的试验数据。我们建立了ER受体阳性的乳腺癌裸鼠模型，利用18F-MISO micro PET/CT筛选出自然慢性乏氧的移植瘤，分为低/中/高剂量光子放疗组和重离子放疗组，一次性给予照射，随后连续、动态、活体显像，观察早期，即放疗后第1、3、5、7天氧合状态的变化，以及晚期，即放疗后第5、10、15天氧合状态的变化。结果显示，光子放疗存在“再氧合”的时间窗，在放疗后第3-5天，而重离子放疗则不存在“再氧合”的现象，反而表现为 “一过性高乏氧”，且程度与照射剂量呈正比。重离子射线对肿瘤的抑制/杀灭作用，不依赖“氧”的存在。 这是“重离子射线能够克服乏氧”理论首次在活体内用分子影像学方法得以观察和证实，该论著正在投稿中。