肺腺癌分子靶向治疗不同继发耐药模式的肿瘤异质性机制

Acquired resistances have increased important role in molecular targeted therapy of oncogene addicted lung cancer. Our previously studies indicated the progression free survival of the EGFR-TKI therapy in EGFR mutant lung cancer ranged from 9.5-13.7 months.The clinical modes of EGFR-TKI failure could be classified into dramatic progression, gradual progression, and local progression. The local progression is closely related to the relative abundance and heterogeneity of EGFR mutations. But the molecular mechanisms are still unclear, and make it a challenge for the subsequent treatment. We plan to sample the maximum cross-section of primary lung adenocarcinoma and its metastases by microdissection, and capture the circulation tumor cells and paired samples after TKI resistence among lung cancer patients suffering from the three progression models. Based on the tumor genome evolution, cell signal pathway, and the exploration of driver gene mutation, the mechanisms of tumor heterogeneity in lung adenocarcinomas developments was analyzed at multi-level, including genes, proteins, and pathways. It might offer theory foundation for the tailed therapy in TKI resistence of lung adenocarcinomas.

继发耐药在基于肺癌驱动基因的分子靶向治疗中日显重要。我们前期研究发现EGFR突变肺癌应用表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗的中位无进展生存期是9.5-13.7个月，耐药后存在快速、缓慢和局部进展三种模式,其中局部进展与EGFR突变丰度及其分布异质性密切相关，但三种模式的确切分子机制仍不明确，给后续治疗策略的选择带来了挑战。本课题拟通过显微切割在肺腺癌原发灶最大截面和转移灶行多点采样，捕获三种进展模式患者TKI治疗前后不同时间点的肿瘤组织和循环血肿瘤细胞，应用肿瘤基因组进化、肿瘤细胞信号通路以及癌症驱动基因破解的理论和技术，从基因、蛋白、信号调控网络等多级水平研究肺腺癌发生、发展和TKI治疗过程中的肿瘤异质性机制，探讨应对肺腺癌个体化治疗中的抗药性策略。

前期研究结果提示，肺腺癌在使用表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗中三种耐药模式（快速、缓慢和局部进展），与此同时我们总结分子机制上EGFR基因演变的三种模式：由始至终EGFR 基因状态没有改变、从突变型转变为野生型、从野生型转变为突变型。因此对于肺腺癌个体化治疗策略的探索必须基于更为精细的肿瘤时空异质性的探索。首先在纵向时间异质性上，我们发现混合疗效(mixed response)现象在肺癌患者治疗进程中有着21.5%的发生率，并与患者生存预后密切相关（PFS： HR=1.474，95%CI：1.018–2.134，p=.040；OS：HR=1.849，95%CI：1.190-2.871，p=0.006），并伴随着更复杂的基因时间异质性；除此以外，利用IIIA期N2 NSCLC同一个体TKI诱导治疗前后及进展后多时点的原发和转移灶标本， 我们认识到血浆基因丰度的变化及EGFR通路下游蛋白磷酸化状态与临床进程、疗效、预后息息相关。紧接着横向空间异质性上，通过双原发病灶多点测序数据分析，我们发现（1）不同原发灶间存在驱动异质性；（2）同一病灶间共有的突变，远大于同一病理亚型不同原发灶间的共有突变。这些发现证明不同的肿瘤微环境是异质性产生的主要原因，揭示了早期腺癌从癌前病变到原位腺癌逐步发展至浸润性腺癌过程中的潜在分子演化机制。以上研究数据已总结成文，分别发表或即将发表在J Hematol Oncol，J Thorac Oncol，The Oncologist，Clin Cancer Res等杂志上（均为2013年国家自然科学基金基金81372285资助下完成）。相关成果在17th WCLC，19th CSCO和中华医学会胸心血管外科学术年会受邀发言。本研究的结果进一步提高了人们对于肿瘤时空异质性的认识，为进一步探索肺腺癌个体化治疗提供基础 。