Galectin-9诱导的CD11b+Gr-1+ MDSCs亚型及功能研究及其在病毒性心肌炎中的作用

Our previous study found that galectin-9 administration ameliorates CVB3 induced myocarditis by promoting the proliferation of regulatory T cells and alternatively activated Th2 cells. In addition, galectin-9 remarkably increased the frequencies of CD11b+Gr-1+ myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in the cardiac tissue with myocarditis. However, the functions of the MDSCs and the role of its subsets in CVB3 induced myocarditis are largely unknown. In the present study, we will further identify the phenotypes and functions of MDSCs, exploring the role and mechanism of MDSCs and its subsets in CVB3-induced myocarditis in vitro and in vivo. Our study will help to further understand the mechanism of CVB3-induced myocarditis and provide a novel therapeutic strategy in treating inflammatory cardiac disease.

申请人前期研究发现，galectin-9通过诱导机体免疫应答格局的改变有效地缓解CVB3诱导的病毒性心肌炎。Galectin-9除了影响CD4+T细胞亚群的比例变化，还能有效扩增CVB3感染小鼠心脏浸润CD11b+Gr-1+髓系来源抑制细胞MDSCs。然而，这群细胞的亚型和功能及其在病毒性心肌炎中的作用还不清楚。本研究在明确galectin-9对病毒性心肌炎保护作用的基础上开展深入性研究，利用CVB3诱导的病毒性心肌炎模型，观察galectin-9作用前后小鼠心脏浸润MDSCs比例变化，并进一步分析其表型和功能的差异；通过体外混合培养，研究galectin-9诱导的MDSCs对CD4+T细胞增殖、分化及细胞因子分泌的影响；通过体内转输实验，探讨galectin-9诱导的MDSCs在病毒性心肌炎中的作用及其机制，从而为病毒性心肌炎的发病机制研究和生物学防治提供新的理论基础和实验依据。

申请人前期研究发现，galectin-9通过诱导机体免疫应答格局的改变有效地缓解CVB3诱导的病毒性心肌炎。galectin-9除了影响CD4+T细胞亚群的比例变化，还能有效扩增CVB3感染小鼠心脏浸润CD11b+Gr-1+ MDSCs。然而，这群细胞的表型和功能及其在病毒性心肌炎中的作用还不清楚。本研究在明确galectin-9对病毒性心肌炎的保护作用的基础上开展深入性研究，利用CVB3诱导的小鼠VMC模型，观察galectin-9作用前后小鼠心脏浸润CD11b+Gr-1+ MDSCs比例变化，并进一步分析其表型和功能的差异；通过体外混合培养，研究galectin-9诱导的MDSCs对CD4+ T细胞增殖、分化及细胞因子分泌的影响；通过体内转输实验，探讨galectin-9诱导的MDSCs在VMC中的作用及其机制.在本研究中，我们发现galectin-9能有效扩增CVB3诱导的心肌炎小鼠心脏和脾脏中的CD11b + Ly-6C +髓系来源抑制细胞（MDSCs）。进一步研究发现， CD11b + Ly-6C + MDSCs过继性转输能显著减轻病毒性心肌炎小鼠心肌炎症，同时伴随心脏浸润Th2和Tregs比例增加和心脏组织中的抗炎细胞因子表达。此外，Ly6C+ MDSCs，而不是Ly6G +细胞，表达Arg-1和NOS2，能以Arg-1依赖的机制抑制CD4+ T细胞体外增殖；上述抑制可通过Arg-1抑制剂或添加过量L-精氨酸而逆转。此外，Ly6C+ MDSCs表达高水平的F4/80，Tim-3和IL-4Rα， IFN-γ或IL-4处理可分别上调NOS2或Arg-1，提示Ly6C + MDSCs具有可塑性。本结果表明galectin-9扩增的CD11b+ Ly-6C+ MDSC能显著改善CVB3诱导的心肌炎。