SOX2/EGFR调节胶质瘤干细胞自我复制与致瘤性的研究

SOX2是维持干细胞自我复制和多向分化的核心转录因子，也在肿瘤干细胞中高表达。我们在前期工作中发现，SOX2可以结合生长因子受体EGFR的启动子区并激活其转录活性，促进神经干细胞的增殖与克隆成球率。我们推测SOX2/EGFR对胶质瘤干细胞的自我复制及增殖也同样具有重要的调节作用，并影响胶质瘤干细胞的致瘤性。为验证这一假说，我们计划收集临床胶质瘤患者组织标本，通过体外培养成球的方法分离肿瘤干细胞，（1）观察转染SOX2基因对肿瘤干细胞的成球率及细胞增殖的影响，观察SOX2对EGFR表达的影响；（2）裸鼠接种高表达SOX2基因的胶质瘤细胞后，是否能促进胶质瘤的生长和致瘤性；（3）裸鼠接种SOX2-RNAi病毒转染的胶质瘤干细胞是否能抑制胶质瘤的生长和致瘤性。

摘要.SOX2是维持干细胞自我复制和多向分化的核心转录因子，也在肿瘤干细胞中高表达。（1）我们在研究工作中证实，SOX2可以促进神经干细胞的自我复制，其克隆成球率显著增加；SOX2还可结合生长因子受体EGFR的启动子区并激活其转录活性。（2）在肿瘤细胞中Sox2对EGFR的调控机制仍然存在，荧光素酶报告基因法显示Sox2对EGFR家族的另外几个成员erbb2/erbb3启动子的转录有调控作用，肿瘤细胞系中Sox2可能更多地使用erbb2/erbb3为靶分子。（3）Sox2可以促进胶质瘤细胞系克隆成球率，增强其自我复制功能，肿瘤干细胞的标志分子CD133也有一定的上调；荧光素酶报告基因法研究Sox2对CD133启动子p1-p2-p3的转录活化作用，结果是阴性的。说明Sox2促进肿瘤干细胞自我复制的机制可能另有原因。（4）进一步的研究结果发现，组蛋白甲基化转移酶G9a抑制剂Bix01294可以上调胶质瘤干细胞的主要标志分子CD133，并上调Sox2的表达，但对Oct4没有上调作用。说明Sox2对肿瘤干细胞的自我复制的调控机制可能与表观遗传机制有关。