自噬抑制联合FLT3-ITD抑制剂AC220靶向杀伤急性髓系白血病干细胞的调控及其内在机制的研究

As we known, the relapse of acute myeloid leukemia(AML) derive from a population of leukemic stem cell(LSC), but there are no effective ways to eradicate LSC till now. Autophagy is a mechanism that the organism can utilize to protect itself, current studies have revealed that cancer cells can be resistance to chemotherapy through autophagy, however, there are fewer investigations that focus on the relationship between autophagy and AML-LSC. We choose FLT3-ITD AML as the subject. Our fundamental data have shown that autophagy inhibition combined with FLT3-ITD targeted drug AC220 have a synergize effect on the AML stem/progenitor cells that derived from patients. We expect to do the further investigation by leukemic mouse model and to confirm:1. Whether autophagy can influence LSC by regulating mitochondrial metabolism?2. Whether autophagy inhibition plus AC220 can target LSC efficiently? 3. How does mTOR pathway play its role in the regulation of LSC autophagy? We look forward to understanding the regulation of autophagy and FLT3-ITD AML LSC, providing a new strategy for AML treatment and guiding the clinical application of FLT3-ITD inhibitors.

急性髓系白血病干细胞（AML-LSC）是AML复发根源，目前尚未有效的方法可以根除LSC。自噬是机体的一种基本自我保护机制，目前研究表明肿瘤细胞能够利用自噬抵抗化疗，但是较少有研究关注自噬与AML-LSC的关系。我们选取FLT3-ITD类型AML作为我们的研究对象。前期实验表明自噬抑制可以联合FLT3-ITD靶向药物AC220协同杀伤原代白血病干/祖细胞，其中mTOR通路可能参与其机制。我们希望通过白血病小鼠模型和原代细胞进一步探索：1.自噬能否通过调节线粒体代谢来影响LSC？2.自噬抑制联合AC220能够有效抑制LSC？3.mTOR通路如何在LSC的自噬过程中发挥作用以及如何影响AC220的治疗疗效？我们希望通过以上研究能明确自噬如何调控FLT3-ITD AML LSC，从而为该种类型的AML治疗提供新的治疗策略以及如何指导靶向FLT-ITD抑制剂药物的应用。

FLT3-ITD突变是常见的急性髓细胞白血病(AML)突变类型，与不良预后相关。 FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)具有一定的临床疗效，但不能诱导持续反应。 自噬是一种重要的细胞应激反应，对造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)功能的维持至关重要，也有助于白血病的发展和维持。 因此，我们研究了自噬调控在AML白血病干细胞(LSC)的机制和作用，以及其对TKI治疗的反应。 我们的研究发现，自噬的抑制会导致LSC的静息和再生潜能降低，这与线粒体的代谢功能改变有关。 通过增强p53活性，FLT3 TKI联合自噬抑制可增强白血病祖细胞对化疗的敏感性。 然而，TKI治疗出人意料地拮抗了自噬抑制对LSC自我更新和疾病进展的影响，这与调节线粒体功能和代谢活动的分子程序有关。这些发现提供了关于自噬在差异调节白血病干细胞和祖细胞功能中的作用的新见解以及它们对TKI治疗的反应，这对于未来指导临床应用非常重要的，同时也提示了自噬抑制剂与其他抗癌药物结合的治疗策略。