卵巢癌ALK蛋白激酶异常激活的鉴定及其致瘤机制研究

卵巢癌死亡率高居女性生殖系统恶性肿瘤之首。本研究小组前期通过Phosphoscan酪氨酸磷酸化蛋白质组学技术，发现卵巢癌部分样本ALK（间变性淋巴瘤激酶）激酶磷酸化水平异常升高，显示其新的基因融合或基因拷贝数增加导致ALK的过度表达或激活。本研究利用5'RACE扩增ALK融合基因cDNA全长序列，鉴定伙伴基因名称及其融合方式，明确此类基因的融合频率；并且通过体外构建融合基因表达载体，检测融合基因转化能力和信号传导通路分子的改变，同时开展小分子抑制剂实验探讨其对非正常激活ALK激酶的纠正作用，本研究旨在揭示ALK基因在卵巢癌发生、发展过程中的机制，为卵巢癌防治提供新的干预靶点。

本研究重点是卵巢癌样本ALK激酶异常高表达的研究，通过5’RACE等技术鉴定到一种新的基因融合:FN1-ALK。同时我们证明ALK拷贝数变异（copy number variations，CNVs）也是导致ALK高表达的原因之一。本研究进一步通过构建融合基因表达载体，检查其亚细胞定位改变等，同时通过小鼠实验证明这种基因融合能高度致瘤，而目前针对ALK的小分子抑制剂对抑制肿瘤的增长有效。.本研究开发出新的筛选技术并鉴定到一种新的ALK融合基因，目前正在进行RNA测序工作，为进一步拓展本方向的研究打下基础。.主要结果已经发表在 Cancer Research上“Identification of Anaplastic Lymphoma Kinase as a Potential Therapeutic Target in Ovarian Cancer”（2012;72(13):3312-23）。