非小细胞肺癌抗血管生成治疗中微环境正常化及其对化疗药物输运影响的生物力学研究

Anti-angiogenic agents in combination with chemotherapy is one of the new strategies in patients with non-small cell lung cancer and non squamous cell carcinoma. The "normalization" of factors in microenvironment caused by the anti-angiogenic agents can promote the drug delivery to improve the efficacy of chemotherapy. However, a dynamic coupling system has not established yet for quantitative research about the coupling effects of microenvironmental factors in combination therapy and the influence of the normalization on the drug delivery and cancer growth. The project will establish a set of effective reaseach methods, including mathematical modeling, numerical simulation, animal experiment and clinical DCE-MRI imaging detection, to study (1) the pathological development of non squamous cell carcinoma NSCLC and the microvascular network, and the corresponding blood perfusion information; (2) a series changes of cancer tissue, microvascular network and blood perfusion in response to the normalization of microenvironment due to the anti-angiogenic agents, and the dynamic effects of eht changes on the drug delivery; (3) the biomechanical mechanism of the response of cancer to the functional influence of microvascular network, and the reference information for the optimization of combined treatment in clinical research.

抗血管生成联合化疗是目前治疗非鳞癌的非小细胞肺癌（NSCLC）的新型热点方案之一，其基本原理是以抗血管生成药物使得癌组织微环境各因素"正常化"，从而促进化疗药物输运以提高疗效。然而，对联合治疗中微环境因素间的耦合作用以及正常化对药物输运乃至癌组织生长的影响作用，仍未能建立完善的动态耦合体系加以定量研究。本项目将结合数学建模、数值模拟、动物实验检测及DCE-MRI临床影像学检测等手段，建立一套行之有效的研究方法，（1）研究非鳞癌NSCLC的癌组织及微血管网的病理发展，以及相应病理状态下微循环血液灌注信息；（2）研究抗血管生成治疗引起的微环境正常化后癌组织、微血管网及血液灌注的一系列响应变化，及其对化疗药物输运的动态影响；（3）探讨联合治疗中微血管网形态及功能变化影响癌组织的生物力学机理，为临床优化联合治疗疗程提供一定参考信息。

抗血管生成治疗联合化疗是目前治疗非鳞癌的非小细胞肺癌（NSCLC）的新型热点方案之一。然而，对联合治疗中微环境因素间的耦合作用以及微环境正常化后对药物输运乃至癌组织生长的影响作用，仍未能建立完善的动态耦合体系加以定量研究。本项目结合了生物力学建模、数值模拟、动物实验检测及DCE-MRI临床影像检测等手段，建立了一套行之有效的研究方法，研究了NSCLC的癌组织及微血管网的病理发展过程；研究了不同病理状态下微环境各因素的动态响应变化；探讨了抗血管生成联合化疗中微环境正常化对药物输运及肿瘤抑制的影响。本项目定量揭示了联合治疗中微血管网形态及功能的改变，以及这些改变对癌组织生长的作用机理，为临床优化联合治疗疗程提供一定的参考信息。具体研究如下：.（1）.肺癌病理发展过程中微环境状态变化的研究. 建立了耦合肿瘤细胞生长、血管生成、微血管网血流动力学的生物力学模型，实现了肿瘤内微循环多尺度的耦合流动模拟。模拟结果反映了肺癌微环境状态的一系列病理特征：如间质高压、微血管网塌缩重构、癌细胞指状浸润等，与病理实验观测结果取得了良好的一致性。.（2）.乏氧微环境下肺癌组织及微血管网的动态响应研究. 建立了肺癌组织内氧输运的数学模型，模拟了耦合血管内氧对流扩散、组织内氧扩散及跨壁氧输运的多尺度病理过程。将此模型与（1）中的耦合模型相结合，研究了乏氧微环境对癌组织生长、微血管网构型及血流灌注的影响作用。通过对模型参数的定量分析，阐明了乏氧微环境与癌组织生长相互耦合作用的生物力学机理，并根据临床影像检测数据对模型进行了验证。.（3）.抗血管生成与化疗联合治疗中微环境变化的研究. 建立了抗血管生成药物作用下癌组织、微血管网及微环境改变的耦合模型，在此基础上，数值模拟了抗血管生成与化疗联合治疗中微环境正常化对化疗药物输运以及癌组织生长抑制的影响。结果显示了通过调节微环境正常化参数对肿瘤发展过程的有效遏制，为进一步设计针对不同病理阶段特点的优化疗程提供了理论研究平台。