新型嘧啶类化合物YHHU-0632抑制Hsp90活性及诱导其客户蛋白降解的分子机制研究

小分子合成Hsp90抑制剂是目前抗肿瘤药物研发的重点方向。我们从数百个化合物中筛选到了具有嘧啶母核新型结构的小分子Hsp90抑制剂YHHU-0632。YHHU-0632能诱导Hsp90客户蛋白HER2的降解以及Hsp72蛋白的代偿性升高，并抑制Hsp90抑制剂Geldanamycin(GA)与Hsp90的结合，但与目前的Hsp90抑制剂如GA不同，它并不以GA降解Hsp90客户蛋白的蛋白酶体途径诱导HER2的降解，而且与P-糖蛋白底物如GA无交叉耐药性。这些特点提示了YHHU-0632可能是一个作用机制全新的Hsp90抑制剂。因此，明确YHHU-0632发挥其作用的分子机制就十分必要。本研究将运用分子及细胞生物学方法对YHHU-0632抑制Hsp90活性以及诱导其客户蛋白降解的分子机制进行深入的研究。远期目标是对YHHU-0632进行结构优化，以期能研发出活性更强的新型Hsp90抑制剂。

小分子合成Hsp90抑制剂是目前抗肿瘤药物研发的重点方向。我们从数百个化合物中筛选到了具有嘧啶母核新型结构的小分子Hsp90抑制剂YHHU-0632。YHHU-0632能通过蛋白酶体途径诱导Hsp90客户蛋白HER2的降解以及Hsp72蛋白的代偿性升高。YHHU-0632并不直接与Hsp90结合，它也不能抑制Hsp90的ATP酶活性，但它能显著抑制Hsp90及其分子伴侣形成的复合物的活性。进一步的研究表明，DTT及GSH等还原剂可以逆转YHHU-0632对Hsp90的抑制作用，且YHHU-0632可明显降低细胞内的巯基水平，这些结果说明YHHU-0632主要通过对巯基的氧化作用抑制Hsp90及其分子伴侣形成的复合物的活性，而最终抑制Hsp90的活性。此外，YHHU-0632能有效克服酪氨酸激酶Bcr-Abl点突变而介导的Imatinib的耐药，提示其具有治疗Bcr-Abl点突变而介导的Imatinib的耐药病人的潜在临床应用价值。我们认为，作为一种新型的Hsp90抑制剂，YHHU-0632需要进一步优化改造提高其活性，并对其体内抗肿瘤活性进行全面的评价。总体来说，YHHU-0632是一个很有发展潜力的新型Hsp90抑制剂。