TLR7/TLR9主导Ⅰ型干扰素通路活化在CADM相关性肺损伤中的作用和机制研究

肺间质病变已成为影响炎性肌病患者预后最重要的危险因素；尤其是临床无肌病的皮肌炎（CADM）相关性肺损伤，因肺间质病变发生率高、进展快、临床治疗乏术而死亡率高，是临床医生力争提高患者生存率极需解决的难点。病毒感染可能是CADM相关性肺损伤发生的诱因，但具体发病机制知之甚少。我们通过前期试验发现：CADM患者PBMC优势表达TLR7/TLR9、后继I型干扰素通路上相关基因亦高表达，且与肺损伤严重度的预示指标呈正相关。结合前期工作基础，本申请项目将探讨确立"TLR7/TLR9优势表达介导I型干扰素通路异常活化"在CADM相关性肺损伤发病中的重要作用，并利用炎性肌病动物模型观察靶向调控TLR7/TLR9的影响效应，再通过体外细胞模型论证致肺损伤的机理。本研究不但有助于阐明CADM相关性肺损伤的发病机制，还将为发展新的治疗策略- - 靶向调控TLR奠定理论基础。

肺间质病变是影响临床无肌病皮肌炎（CADM）患者预后最重要的危险因素，病毒感染可能是CADM相关性肺损伤的触发因子，但具体发病机制知之甚少。本研究主要探索I型干扰素通路异常活化在CADM相关性肺损伤发病机制中的作用。研究结果：CADM患者PBMC优势表达TLR7/TLR9，并介导I型干扰素通路上相关基因异常活化，导致血清中IFNa的水平明显增高且与CADM患者肺损伤的系列预后不良指标呈正相关。此外，MDA5是I型干扰素通路上的重要分子，亦是识别dsRNA病毒的配体。易感个体可能在病毒感染的触发下产生anti-MDA5自身抗体，该抗体是CADM患者的标志性抗体，对肺间质病变的发生具有重要预示意义。本研究证实anti-MDA5 Ab阳性血清在体外诱导中性粒细胞形成NETs（Neutrophil extracellular traps，中性粒细胞胞外陷阱）的能力明显增强；CADM患者发生快速进展性肺间质病变（RPILD），其外周血NETs的浓度明显增高，且与肺间质病变的严重程度呈正相关。通过建立体外细胞模型再证实NETs对血管内皮细胞具有明显损伤效应。以上研究结果可能为临床上难治性重症——CADM患者发生RPILD的治疗提出了新的干预靶点。