Dysbindin-1在海马成体神经发生和环路形成中的作用机制研究

Schizophrenia is associated with the impairment of synaptogenesis and neuroplasticity. Adult neurogenesis is required for learning and memory. While compelling evidence has shown that impaired adult neurogenesis contributes to the pathogenesis of schizophrenia, the underlying mechanism is still lacking. DTNBP1, which encodes dysbindin-1, is one of the major susceptibility genes of schizophrenia. It has reported that expression of different dysbindin-1 isoforms vary in different brain regions. Whether different dysbindin-1 isoforms contribute differentially to the development of schizophrenia is unknown. In this study, we propose to study the underlying mechanism of how different dysbindin-1 isoforms are involved in hippocampal adult neurogenesis and loop integration. This may gain insights into the development of memory deficits in schizophrenia.

精神分裂症作为一种神经发育疾病，与突触发生和神经可塑性的异常密切相关。神经网络的可塑性包括了成体脑中新神经元的发生和新突触连接的形成，即成体神经发生过程，其生理功能是正常的学习与记忆所必需的。成体神经发生紊乱被认为是精神分裂症发生的重要病理机制之一。Dysbindin-1的编码基因DTNBP1是一个非常重要的精神分裂症易感基因，因可变剪接产生多种不同的异构体。精神分裂症患者不同脑区，表现为dysbindin-1不同异构体的变化不一致，这些不同的异构体在精神分裂症发生中的作用是否不同，目前并不清楚。本研究利用不同dysbindin-1异构体缺乏的sdy小鼠和mu小鼠，研究其在海马成体神经发生和环路形成中的作用，以探讨不同dysbindin-1异构体在精神分裂症发生中的作用机制，有望在成体神经发生层面对精神分裂症进行药物治疗提供新的思路。

本课题重点研究dysbindin-1不同异构体的生物学功能及其在神经环路和精神分裂症发生中的作用机制。我们的研究结果表明：1）Dysbindin-1的两种异构体1A和1C在小鼠大脑的不同部位的表达量不同，在海马中1C的表达量高，并随生后鼠龄增加表达量增加，且主要分布在突触前膜部位，并且1A是已知的BLOC-1的亚基，1C不参与该复合体的组成和功能。2）Dysbindin-1C主要在小鼠成体的海马齿状回门区的苔藓细胞中表达，在苔藓细胞-GABA中间神经元-前体神经细胞-新生神经元这一海马成体神经发生环路中发挥重要功能。其缺乏后导致这类神经元的自噬异常和变性死亡，影响海马成体神经发生环路的功能，导致新生神经元数目减少，出血记忆和空间识别功能的障碍，可能是精神分裂症发生的病理机制。3）通过对dysbindin-1A所参与的BLOC-1其它亚基的功能研究，鉴定了一些新的互作蛋白，揭示其在EGFR, Notch内吞和溶酶体降解通路的分子细胞机制及其在神经发生中的功能。通过本课题的研究，提出自噬和选择性神经元变性在精神分裂症发生的新学说，对于其神经遗传学和功能影像学的研究提供了依据。