癌基因AKIP1多层面驱动乳腺癌转移的分子机制

Metastasis is one of the most important causes of tumor death worldwide. Thus idenifying key molecular factor in metastasis process would be of great value for early diagnosis and therapy. Previously, we reported that upregulation of AKIP1 promoted angiogenesis and lymphangiogenesis in esophageal squamous cell carcinoma (Oncogene). And recently, we found that upregulation of AKIP1 significantly correlated N (P <0.001) and M (P <0.001) classification of breast cancers, suggesting that AKIP1 was involved in breast cancer metastasis.Furthermore, we found that ectopic expression of AKIP1 induced epithelial-mesenchymal transition, enhanced breast cancer stem cell characterics, promoted lyphmtic and distant metastasis in vivo. Thus, our results suggest that AKIP1 plays an important role in breast cancer metastasis both in vitro and in vivo. By using the immunoprecipitation and mass spectrometry methods, we identified that AKIP1 could bind with transcription factors, β-catenin and STAT3, and activated the wnt/β-catenin and JAK/STAT3 signaling. In the current project, we will combine in vivo and in vitro experimental systems with data from clinical samples, in order to investigate the multi-dimensional mechanisms of AKIP1-induced breast cancer metastasis. Our work may help identify novel diagnostic markers and therapeutic targets for breast metastasis.

转移是恶性肿瘤致死的重要因素。因此寻找促肿瘤转移的关键分子对肿瘤的早期诊断和治疗具有重要的意义。前期我们发表文章证明激酶结合蛋白-1(AKIP1)可促进肿瘤血管/淋巴管增生(Oncogene）。近期通过临床乳腺癌样品，我们发现AKIP1表达与乳腺癌N、M 分期显著相关，提示AKIP1可能促进肿瘤转移。进一步体内体外预实验结果显示：上调AKIP1表达可①诱导乳腺癌细胞发生EMT，②增强乳腺癌细胞"肿瘤干细胞"特性，③并且驱动乳腺癌细胞发生淋巴结、远处器官转移并促进宏观转移灶的形成。这些结果表明AKIP1在乳腺癌转移过程中具有重要的生物学功能。结合免疫共沉淀耦联质谱等多种方法，我们发现：AKIP1与β-catenin和STAT3等转录因子结合并激活其转录活性。本研究将承前启后，深层次解析癌基因AKIP1多层面驱动乳腺癌转移的分子机制，并与临床相结合，为乳腺癌转移提供新的诊断标记物及治疗靶位点。

转移是肿瘤致死的最主要原因，因此寻找调控转移的关键因子，阐明其作用机制具有重要意义。以往研究已表明肿瘤转移是一个多步骤的复杂过程。本项目围绕肿瘤转移不同层面的调控机制展开研究，取得多项研究成果。(1). 远处定植是转移的限速步骤。研究表明只有少数具有干细胞特性的转移细胞可在远处形成转移灶。我们研究发现乳腺癌中SYNPO2基因启动子甲基化激活YAP/TAZ（J Pathol., 通讯作者），而CGI-99高表达诱导肿瘤细胞自分泌IL-6因子（Oncogene, 第一作者），从而增强三阴性乳腺癌干细胞样特性促进远处定植。(2). 肿瘤细胞对周围组织及血管的浸润是转移的前提条件。我们发现AKIP1结合β-catenin，并促进PKA激酶磷酸化β-catenin，增强其转录活性而促进肝癌细胞发生肝内转移；另外，FLOT1蛋白高表达促进TGF-β分泌，诱导鼻咽癌细胞发生EMT，进一步浸润而发生淋巴结转移（Oncotarget, 通讯作者）。(3). 血管新生促进肿瘤生长并加速肿瘤转移的发生。我们研究发现AGK蛋白可激活NF-κB信号通路，上调多个血管新生因子，促进肿瘤淋巴管新生（Oncotarget, 第一作者）。因此，我们的研究从转移不同层面鉴定出多个重要调控因子，并部分阐明其作用机制。这些研究结果不仅为肿瘤转移提供新的理论依据，并可能为肿瘤的临床诊治提供新的标记物或者靶点。项目研究期间共发表SCI论文5篇，资助2名博士后出站、2名博士生毕业。