粘附G蛋白偶联受体CELSR2在骨肉瘤发生和转移中的分子机理研究

Osteosarcoma is the highest incidence of malignant tumors in primary bone tumors. The survival rate of metastatic osteosarcoma patients is significantly reduced, therefore, to understand the molecular mechanism of osteosarcoma metastasis and further to find the drug target is very urgent. From the adherent GPCR family with adherent domains, the CELSR2, a member of the adherent GPCR family, was able to regulate osteosarcoma in vivo and in vitro by expression and functional screening. Based on these working methods, the project will apply a variety of osteosarcoma mouse models in vivo and cell models in vitro to study the function and molecular mechanism of CELSR2 in osteosarcoma occurrence, development and metastasis. To understand domains’ function and mechanism in CELSR2, CRISPR/CAS gene editing technique was used to construct the mutant mouse model and cell model. Based on these basic studies and clinical tumor tissue analysis, lead compounds targeting CELSR2 or its signaling pathways will be screened and developed for prevention and treatment of osteosarcoma.

骨肉瘤是原发性骨肿瘤中发病率最高的恶性肿瘤。转移后的骨肉瘤病人生存率显著下降，因此，了解骨肉瘤发生和转移的分子机制并进一步进行靶向药物研究十分迫切。申请人从具有黏附结构域的黏附G蛋白偶联受体（adhesion GPCR）家族入手，通过表达和功能筛选，发现黏附GPCR家族成员CELSR2能在体内和体外调控骨肉瘤迁移和转移。基于这些工作基础，本项目将利用多种骨肉瘤小鼠模型，结合体外细胞模型，研究CELSR2在骨肉瘤发生、发展和转移中的功能和分子机理。特别是针对黏附GPCR的特点，利用CRISPR/CAS基因编辑技术构建CELSR2胞外各个黏附结构域突变小鼠模型和细胞模型，阐释该结构域调控骨肉瘤发生发展和转移过程，以及深刻解析其分子机理。并进一步结合临床肿瘤病例分析，揭示CELSR2在骨肉瘤中的作用，并基于这些基础研究开发靶向CELSR2或其信号通路的先导化合物，以期为骨肉瘤的防治提供靶向药物。

骨肉瘤是原发性骨肿瘤中发病率最高的恶性肿瘤。对于原发未发生转移的骨肉瘤，目前临床上采用手术如截肢，再结合放化疗等手段，5年生存期已较高，达到70%，但仍然有20%的病人会在治疗过程中发生转移，特别倾向发生肺转移。转移后的骨肉瘤病人生存率显著下降，因此，了解骨肉瘤发生和转移的分子机制并进一步进行靶向药物研究十分迫切。我们从具有黏附结构域的黏附G蛋白偶联受体（adhesion GPCR）家族入手，通过表达和功能筛选，发现黏附GPCR家族成员CELSR2能在体内和体外调控骨肉瘤迁移和转移。本项目利用多种骨肉瘤小鼠模型，结合体外细胞模型，研究CELSR2在骨肉瘤发生、发展和转移中的功能和分子机理。特别是针对黏附GPCR的特点，利用CRISPR/CAS基因编辑技术构建CELSR2胞外各个黏附结构域突变小鼠模型和细胞模型，阐释该结构域调控骨肉瘤发生发展和转移过程，以及深刻解析其分子机理。并进一步结合临床肿瘤病例分析，揭示CELSR2在骨肉瘤中的作用，并基于这些基础研究开发靶向CELSR2或其信号通路的先导化合物，以期为骨肉瘤的防治提供可能的靶向药物。. 在本基金支持下，本人围绕骨肉瘤的发生、发展、转移过程中GPCR及其信号转导途径的研究。以基因敲除小鼠和细胞等模型研究局部组织环境中的化学信号分子对不同类型细胞生长、分化以及肿瘤的调控机制。同时，我们还把研究方向拓展到骨肉瘤切除术后所需重建的3D打印新型生物型骨填充材料、伤口愈合材料等开展相关研究,并做出了较出色的研究工作。相关工作本人以通讯作者或第一作者在《Cell Death Disease》、 《Materials & Design》、《Genomics》、《Aging and Disease》等国际权威杂志共发表10篇，累计影响因子为52.74。