咳嗽反射可塑性改变在上气道咳嗽综合征发病中的作用及机制

上气道咳嗽综合征（旧称鼻后滴流综合征）是慢性咳嗽最常见的病因之一，以往认为鼻后滴流是其发病机制，但临床观察并不支持。研究提示神经反射可塑性参与了部分慢性咳嗽的发病机制，但在上气道咳嗽综合征中的作用未明。本课题拟构建人工诱导急性及慢性上气道神经源性炎症动物模型，观察在正常及鼻部疾病（变应性鼻炎）条件下，源自上气道的伤害刺激信号对下气道咳嗽反射可塑性（咳嗽敏感性、感觉神经纤维表型及神经肽分泌）的影响，并结合神经肽拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、胆碱能及肾上腺素能抑制剂等干预手段，探讨其传导通路及表现形式。结合临床研究，比较基于变应性鼻炎的咳嗽患者（上气道咳嗽综合征）与单纯变应性鼻炎患者两者是否存在咳嗽反射可塑性的改变，观察两者咳嗽敏感性、神经纤维表型及神经肽表达的差别。通过以上实验，探讨咳嗽反射可塑性改变在上气道咳嗽综合征的发病中的作用及其机制，为将来的临床治疗提供潜在的新靶点。

上气道咳嗽综合征是慢性咳嗽最常见的病因，以往认为鼻后滴流是主要发病机制，虽与临床观察不符，但目前国内外暂无法明确其确切的发病机制。本课题以基础实验结合临床观察，探讨理化因子刺激产生的伤害信号是否通过传递至下气道，诱导相关神经纤维表型改变或者神经肽分泌增加使咳嗽反射可塑性发生改变，首次从神经可塑性角度探索上气道咳嗽综合征的发病机制，属于呼吸、耳鼻咽喉与神经交叉学科的范畴，动物实验与临床研究相结合。本研究提出上气道伤害刺激信号介导咳嗽反射可塑性改变，导致上气道咳嗽综合征的发生，具有较大研究价值与临床意义。. 本项目按照研究计划，已经基本完成预定的研究工作。首先通过改良鼻灌洗方法、建立辣椒素咳嗽敏感性正常参考值等等无创气道炎症检测手段，为研究上气道咳嗽综合征的上下气道生物标记物（神经肽、炎症介质、细胞因子及分泌蛋白）奠定基础。随后分别通过临床实验，发现上气道咳嗽综合征的下气道炎症水平（诱导痰细胞分类、呼出气一氧化氮、诱导痰上清神经肽含量）并不明显，均比以下气道为病理靶点的慢性咳嗽病因（如咳嗽变异性哮喘、嗜酸细胞性支气管炎等）明显降低。UACS患者的化学刺激相关的咳嗽敏感性也明显低于这些病因，提示咳嗽可塑性的靶点并非位于下气道。通过动物实验也发现，急性的上气道伤害刺激信号主要引起是上气道局部的神经源性炎症，应用NK1拮抗剂可有抑制神经源性炎症的效果，而下气道的神经源性炎症并不明显。以上结果初步证实上气道咳嗽综合征的主要发病机制并非由于炎性分泌物的鼻后滴流导致，更多的是由上气道粘膜伤害刺激感受器激活引起的神经源性炎症导致，为阐述其发病机制及潜在治疗靶点提供理论依据。在上述研究的基础上，提出进一步设想，利用分子克隆和细胞转染技术已构建了体外培养的瞬时转染的TRPV1-HEK293细胞模型，目前正在构建稳定转染的TRPA1-HEK293细胞模型，下一步我们将检测这些细胞模型在伤害信号刺激下钙内流等的情况，进一步探讨上气道伤害感受器调控UACS咳嗽发生机制的上游信号通路。. 目前已在国内核心期刊发表含标注的论著3篇，英文论著1篇，正在向国内期刊及国际学术期刊上各投稿论文共3篇，已达到研究目标。结合课题研究协助培养博士生2名。