长非编码RNA BGLT3激活胎儿期血红蛋白的功能及机制研究

There is hemoglobin switch from fetal hemoglobin (α2γ2) to adult hemoglobin (α2β2) during human ontogeny. It is an important strategy to reactivate the silent fetal hemoglobin (HbF) in adult for the treatment of β-hemoglobinopathies. Genome-wide association studies about HbF level in patients provide accurate and important clues for the related research. In this work, starting from the higher HbF associated SNP (single nucleotide polymorphism), we identified a long noncoding RNA-BGLT3, which determined the HbF level in the blood of β-thalassemia patients. We will further explore the function and the detailed mechanism of BGLT3 in reactivating HbF, and study the expression regulation of the SNP with HbF level. We will also explore the role of BGLT3 in the treatment of β-thalassemia. The above research will fill the blank of long noncoding RNA in regulation of globin switch, promote the mechanism study of globin switch, and provide new targets for β-hemoglobinopathies therapy.

人血红蛋白在个体发育过程中存在由胎儿期血红蛋白(α2γ2)向成体血红蛋白(α2β2)的表达转化，如何将在成人期已经沉默的胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin, HbF)重新活化是治疗β类血红蛋白疾病的重要策略。与HbF水平相关的GWAS(genome-wide association studies)分析为相关研究提供了准确而重要的线索。本课题从已知与高HbF水平相关的SNP (single nucleotide polymorphism)出发，鉴定了决定HbF水平的重要长非编码RNA-BGLT3。拟进一步深入研究其激活HbF的功能和调控机制，同时揭示BGLT3基因内SNP调控HbF表达的机制；并探索BGLT3在治疗β-地中海贫血中的作用。以上研究将填补长非编码RNA调控珠蛋白开关的空白，是对已知珠蛋白开关机制的有效补充和推动，同时为β类血红蛋白疾病的治疗提供新的靶点。

本项目旨在揭示lncRNA BGLT3在红系发育及血红蛋白开关中的功能及作用机制。我们首先发现BGLT3在胚胎期红细胞中高表达，且随着红系分化进行表达量进一步升高。功能研究发现，BGLT3通过促进系列增殖及分化基因表达促进造血干细胞向红细胞的分化。机制研究显示，BGLT3定位于细胞核，并与RNA结合蛋白SC35、SFPQ、NONO等相互作用促进nuclear speckle的形成，同时其转录本中的重复序列通过RNA-DNA序列互补募集系列红系分化及增殖基因，介导了它们的快速转录及转录后加工。同时我们还发现临近BGLT3的假基因HBBP1也在红细胞发育中发挥重要调控作用，且具有促进β-地中海贫血患者中胎儿血红蛋白表达的作用，其高表达与患者较轻的症状密切相关。该项目的进行不仅揭示了lncRNA及假基因新的调控方式，也为血红蛋白疾病治疗提供了新的靶点。相关研究工作发表于国际知名杂志Developmental Cell, Experimental Hematology等。项目负责人也于2021年获国家优秀青年科学基金资助。